Enfermedad de Parkinson avanzada y terapias de segunda línea. ¿Cuál es la realidad de nuestro país? 10 conclusiones de los expertos
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4º Congreso Academia Europea de Neurología (EAN) 2018 (Lisboa) parte I

Estos días está teniendo lugar en Lisboa el 4º Congreso de la Academia Europea de Neurología (EAN, European Academy of Neurology). Es una reunión donde se presentan novedades sobre diferentes patologías neurológicas incluyendo entre otras la enfermedad de Parkinson. A continuación os mostramos algunos de los trabajos más interesantes presentados.
Safinamida podría mejorar los bloqueos de la marcha en pacientes con enfermedad de Parkinson.
Una de las complicaciones que más afecta a la calidad de vida del paciente y su autonomía son los bloqueos de la marcha. Los pacientes con bloqueos caen más frecuentemente y su movilidad se ve muy reducida, y el problema es que suele ser algo difícil de tratar porque muchas veces no mejoran con medicación. Se presentó un trabajo del grupo español de Pedro García Ruíz (EP01070) que estudia en condiciones de práctica clínica diaria como los pacientes evolucionan con respecto a los bloqueos de la marcha después de ser tratados con safinamida, que es un fármaco comercializado con el nombre de Xadago® e indicado en pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones clínicas.
Trataron 52 pacientes (35 varones y 17 mujeres con una edad media de 69 años y unos 11 años de evolución media de enfermedad) con enfermedad de Parkinson de los cuales 41 (79%) presentaban bloqueos de la marcha; eran pacientes con enfermedad avanzada y de hecho 18 recibían o bien medicación por bomba o estimulación cerebral profunda. Los pacientes fueron evaluados antes y 1 mes después de empezar con safinamida. Observaron mejoría clínica en casi la mitad de los pacientes; gran mejoría en el 23% y mejoría leve a moderada en el 25%. Con respecto a los bloqueos de la marcha, observaron mejoría en 18 pacientes. En 9 casos el tratamiento fue interrumpido por efectos secundarios (17%).

También se presentaron sobre safinamida resultados del estudio SETTLE (EP01069; Cattaneo y cols) que demuestran mejoría de los pacientes en su calidad de vida cuando son tratados con safinamida a dosis de 100 mg/día, y más en aquellos con depresión y dolor crónico.
Comentario: Safinamida podría mejorar los bloqueos de la marcha en pacientes con Parkinson. Lo interesante de este estudio es que mejoraron 1 de cada 3 pacientes de los bloqueos y debemos tener en cuenta que eran pacientes bastante evolucionados (1 de cada 3 recibían terapia de segunda línea, bomba o cirugía). Su mecanismo de acción (IMAO-B) podría estar implicado en el efecto dado que algunos estudios con rasagilina demostraron un potencial beneficio. Lo ideal sería el desarrollo de un ensayo clínico diseñado específicamente para ver el efecto del fármaco sobre los bloqueos de la marcha, siendo muy importante definir el tipo de bloqueo (en OFF, en ON o ambos). El mensaje es que si no hay contraindicación en un paciente con bloqueos podría plantearse su administración vigilando siempre efectos secundarios. También puede ser útil en pacientes con depresión y dolor crónico. Los pacientes mejoran con safinamida su percepción de calidad de vida.
Las complicaciones producidas por opicapona suelen ser transitorias y mejoran con ajustes de levodopa.
Opicapona, fármaco comercializado como Ongentys®, es un ICOMT que permite conseguir asociado a la levodopa una mayor biodisponibilidad de dopamina a nivel cerebral. Es más potente que entacapona y esto explicaría un mayor efecto pero también que los pacientes puedan desarrollar efectos secundarios al estímulo dopaminérgico. En un trabajo presentado (EPR1078; Ceballos-Baumann y cols) se mostraron datos sobre los efectos secundarios que los pacientes comunicaron al cambiar de entacapona a opicapona (datos de la fase de extensión del estudio BIPARK-I). En total 100 pacientes cambiaron de entacapona a opicapona y fueron seguidos durante 1 año. El 4% de los pacientes presentaron efectos secundarios dopaminérgicos cuando recibieron entacapona pero llegaron a ser el 22% cuando cambiaron a opicapona (5 veces más).
El efecto secundario más frecuente fueron las discinesias, afectando al 20% de los casos y generalmente apareciendo al poco de hacer el cambio. Alrededor del 45% de los pacientes redujeron la dosis de levodopa en torno a una cuarta parte y en general los efectos secundarios mejoraron, presentando al final del año de tratamiento con opicapona sólo un 4% y 1% discinesias y nauseas, respectivamente. Sólo hubo dos abandonos, uno por discinesias y otro por hipotensión ortostática.

En relación con las discinesias, se presentó otro trabajo muy interesante (EPR3069; Pagonabarraga y cols) en el que se identificó qué pacientes tratados con opicapona son los que más riesgo tienen de desarrollar discinesias. En concreto, observaron como estar recibiendo un agonista dopaminérgico y una dosis de levodopa mayor de 700 mg/día supone un mayor riesgo de desarrollar tal complicación y que un 64% de los pacientes que desarrollaron discinesias redujeron la dosis de levodopa en un 25%. Interesantemente, esos pacientes que ajustaron la dosis de levodopa no volvieron a desarrollar discinesias como efecto secundario.

Entre los efectos secundarios más frecuentes con opicapona debemos tener en cuenta según datos presentados de la fase doble-ciego del estudio BIPARK-I (EPO3058; Chaudhuri y cols) las discinesias (17%), alucinaciones (8%), nauseas (3%), vómitos e hipotensión ortostática (1%). Sin embargo, parecen ser pasajeros ya que a los tres meses y sin haber hecho ajustes de levodopa la frecuencia era de 4% en el caso de las discinesias y ninguno con las otras complicaciones. El desarrollo de las discinesias fue más inmediato que el de las alucinaciones.
Comentario: Las complicaciones por opicapona suelen ser transitorias y mejoran a largo plazo. Las más frecuentes son las discinesias y pueden requerir una bajada de la dosis de levodopa de hasta un 25%. Los pacientes de mayor riesgo de desarrollo de discinesias son los que reciben dosis altas de levodopa (> 700 mg/día) y un agonista dopaminérgico. Todos estos datos facilitan al especialista el manejo de un fármaco con un efecto potente que genera beneficios en muchos síntomas. A mayor potencia, mayor riesgo de efectos secundarios. Lo importante es anticiparse y que el paciente sepa lo que puede pasar.
ODM-104, un nuevo ICOMT en investigación.
En el momento actual tenemos 3 fármacos de la familia de los ICOMT comercializados y que se pueden administrar en pacientes con Parkinson junto con levodopa: entacapona, tolcapona y más recientemente comercializado, opicapona. Se presentaron resultados (EPO2070; Tuunainen y cols) muy preliminares de un nuevo ICOMT sobre el que se está investigando, OMD-104. Son resultados de tolerabilidad y seguridad del fármaco además de datos farmacocinéticos y farmacodinámicos. Se administró una vez al día a sujetos voluntarios sanos. Las dosis (mg) fueron 10, 25, 50, 100, y 200, subiendo progresivamente. Para cada dosis 6 sujetos recibieron el fármaco y 3 placebo durante 1 semana junto con levodopa/carbidopa. Antes y después de recibir OMD-104 o placebo, los participantes recibieron levodopa/carbidopa + entacapona, pudiendo así establecer comparaciones con otro ICOMT como entacapona. Observaron como OMD-104 fue bien tolerado a todas las dosis examinadas, resultando la cefalea el efecto secundario más frecuente (10%); otros fueron mareo, flatulencias, nauseas y nasofaringitis. Las dosis más altas de 100 y 200 mg produjeron una concentración mayor de levodopa que la dosis de entacapona de 200 mg.

Otro estudio similar pero con dosis más altas (llegaron a 400 y 800 mg) y sin comparar con entacapona en sujetos sanos (EPO2054; Tuunainen y cols) demostró que OM-104 es bien tolerado (aunque la cefalea fue más frecuente, afectando al 29%), que se alcanza rápido (en torno a 2 horas) el pico máximo en sangre y que su efecto inhibitorio de la COMT varía desde el 22% con la dosis de 2 mg hasta el 87% con la dosis de 800 mg/día (mayor que con entacapona). El tiempo medio de eliminación varió de 4 a 21 horas.
Comentario: OMD-104 es un nuevo ICOMT en investigación. En general los datos en voluntarios sanos demuestran que alcanza niveles rápido en sangre, tiene un efecto de inhibición de la COMT más potente que entacapona y que es bien tolerado, siendo la cefalea el efecto secundario más frecuente. Se están perfilando las dosis pero se ha llegado a 800 mg en uno de los estudios.
Criterios 5-2-1 en una población de pacientes con Parkinson como herramienta de detección precoz de pacientes candidatos a terapia de segunda línea.
Los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada que son tratados con terapias de segunda línea (estimulación cerebral profunda y bombas de levodopa enteral y apomorfina) mejoran su calidad de vida y autonomía. Los expertos recomiendan tratar pronto porque la respuesta es mejor y demorar estas terapias supone una pérdida de tiempo de beneficio por parte de los pacientes. Sin embargo, son necesarios criterios sencillos para detectar rápido qué pacientes pueden ser candidatos. Uno de los criterios es el llamado 5-2-1. Si un paciente recibe 5 tomas de levodopa al día o más, tiene 2 horas al día de OFF o más, o 1 hora con discinesias discapacitantes al día más, ese paciente presenta un 5-2-1 + (debe presentar al menos alguno de los tres criterios presentes). Sin embargo, estos criterios fueron definidos por expertos pero no aplicados en la práctica clínica ni en ningún estudio antes. Se presentó un trabajo en el que se aplicó por primera vez el 5-2-1 (EPR3073; Santos García y cols).
Son pacientes con Parkinson del estudio ADEQUA, realizado en España. Estos pacientes recibieron infusión de levodopa enteral y se quería analizar como cambiaba la calidad de vida de ellos después de 6 meses de tratamiento. Pues lo que se hizo ahora fue ver cuántos pacientes tratados con levodopa enteral en dicho estudio presentaban criterios + del 5-2-1. De un total de 59 pacientes el 93% fueron 5-2-1 + y sólo 4 pacientes no cumplían al menos uno de los criterios. Aunque la mayoría cumplía algún criterio de los tres, por el contrario, sólo el 15% cumplían los tres. El más frecuente fue presentar 2 horas o más al día de OFF (lo cumplían el 88%), después recibir 5 tomas o más al día de levodopa (lo cumplían el 56%) y finalmente presentar 1 hora o mas al día con discinesias discapacitantes (lo cumplía el 31%). Los pacientes mejoraron a los 6 meses su calidad de vida y su carga de síntomas no motores.
Comentario: Casi todos los pacientes tratados con infusión de levodopa enteral eran 5-2-1 + (cumplían algún criterio) y estos mejoraron su calidad de vida y síntomas no motores de forma importante al recibir levodopa enteral. Por lo tanto, los criterios 5-2-1 podrían utilizarse como herramienta de detección precoz de pacientes con enfermedad de Parkinson candidatos a terapia de segunda línea.
Unos zapatos que emiten vibración para mejorar los bloqueos de la marcha.
Como ya se comentó los bloqueos de la marcha responde mal al tratamiento farmacológico y por el contrario, si pueden mejorar con estímulos como visuales (caminar por encima de rayas pintadas en el suelo), sonoros (ruido rítmico dando un paso por cada sonido) u otros. Se presentó un trabajo sobre un dispositivo llamado “Patch Feel” (EPO3061; Macerollo y cols) que pretende mejorar la funcionalidad de la marcha y los bloqueos en pacientes con enfermedad de Parkinson. Aunque los resultados mostrados son muy preliminares y sólo presentaron información del primer paciente evaluado, es muy interesante. Este dispositivo colocado en el pie libera una vibración con una frecuencia de 200 Hz y una amplitud de 1.4 G. Los pacientes fueron evaluados con diferentes escalas que medían la funcionalidad y la marcha como la UPDRS-III, GABS, GFQ, ABC y FFABQ.
Se hizo una primera sesión en 3 condiciones para comparar: sin medicación y sin dispositivo; sin medicación y con dispositivo; con medicación y con dispositivo. Después se hizo una segunda sesión a la semana de llevar el dispositivo en 3 condiciones de nuevo: sin medicación con el dispositivo; sin medicación sin el dispositivo; con medicación con el dispositivo. El primer paciente que ha recibido la terapia respondió tener una buena percepción de la misma y fue bien recibida por su parte, mejorando en las escalas utilizadas que medían las alteraciones de la marcha después de 1 semana de llevar el dispositivo.
Comentario: Los resultados son muy preliminares pero el “Patch Feel” podría ser un dispositivo sencillo que emite un ruido y mejora los bloqueos de la marcha en pacientes con Parkinson. Serán necesarios ensayos bien realizados con bastantes pacientes para tener claro el posible beneficio.
Si te ha gustado, no te pierdas la parte de II del resumen de la EAN de Lisboa 2018. Hay cosas muy interesantes que contar sobre síntomas y diagnóstico.

Dr. Diego Santos García
Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol (CHUF), A Coruña

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