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4º Congreso Academia Europea de Neurología (EAN) 2018 (Lisboa) parte II

Estos días está teniendo lugar en Lisboa el 4º Congreso de la Academia Europea de Neurología (EAN, European Academy of Neurology). Es una reunión donde se presentan novedades sobre diferentes patologías neurológicas incluyendo entre otras la enfermedad de Parkinson. A continuación os mostramos algunos de los trabajos más interesantes presentados.
¿Diagnosticando la enfermedad de Parkinson precozmente con una resonancia magnética aplicando tractografía en el nervio olfatorio?
Una de las necesidades actuales en la enfermedad de Parkinson es poder hacer un diagnóstico más precoz, dado que cuando el paciente desarrolla los síntomas que actualmente permiten hacer el diagnóstico (temblor, rigidez, bradicinesia, alteraciones de la marcha, postura y equilibrio) ya se han perdido más de la mitad de las neuronas que liberan dopamina del cerebro. Por ello, se está investigando en hacer un diagnóstico más precoz en fase pre-motora, que es cuando el paciente no tiene síntomas motores pero si algún síntoma no motor que puede aparecer precozmente en la enfermedad de Parkinson. Uno de ellos es la hiposmia (disminución de la capacidad de oler) y pruebas dirigidas a valorar la estructura o función del nervio olfatorio podrían ser útiles.
Nigro y cols (EPO3057) presentaron un trabajo en el que evaluaron en 17 pacientes con enfermedad de Parkinson y 9 controles la estructura del nervio olfatorio mediante resonancia magnética (RM) de 3T utilizando técnicas de tractografía (TDI). La edad media de los pacientes era de 65 años, la puntuación media en la escala UPDRS-III de 24 puntos y el estadio de Hoehn&Yahr medio de 1.9. Comparado con los controles, los pacientes mostraron en la región de interés del nervio olfatorio determinada para al análisis un menor volumen (0.35 frente a 0.61) y una menor fracción de anisotropía (0.14 frente a 0.16). Además observaron una alta correlación entre la difusividad media y el estadio de la enfermedad de Hoehn&Yahr (coeficiente de correlación de 0.6) pero no con la fracción de anisotropía.
Comentario: El estudio con RM con técnicas de tractografía (TDI) permite identificar alteraciones microestructurales en el nervio olfatorio en pacientes con enfermedad de Parkinson en estadios iniciales. Será necesario replicar estos datos con un volumen mayor de participantes y sobre todo realizar un estudio en pacientes en estadio pre-motor de la enfermedad (por ejemplo, con depresión / trastorno del sueño REM / estreñimiento / hiposmia) con DaTSCAN + y comparar con controles para saber si esta técnica es sensible para detectar alteraciones y además también correlacionar el grado de alteración con el grado de disfunción olfatoria. Otra buena idea sería correlacionar con muestras patológicas de biopsia del nervio olfatorio y realizar un estudio en portadores pre-sintomáticos de una mutación ligada al desarrollo de Parkinson genético así como realizar la RM en diferentes momentos evolutivos y correlacionar los hallazgos con la progresión de la enfermedad.
¿Biopsia de piel para el diagnóstico de enfermedad de Parkinson?
En la enfermedad de Parkinson es característico el acúmulo de una proteína llamada alfa-sinucleína que da lugar a depósitos de la misma junto con otras proteínas llamados cuerpos de Lewy. Estos depósitos son sistémicos acumulándose en diferentes partes del cuerpo y una posibilidad de hacer el diagnóstico precozmente de la enfermedad es detectando estos depósitos pronto. A la hora de hacer una biopsia es importante el grado de invasividad y la piel es uno de los órganos más accesibles. Sin embargo, los resultados a veces son dispares y mientras que en algunos estudios es una técnica muy sensible en otros no tanto, siendo mayor la sensibilidad cuando se realiza a nivel cervical paravertebral en región C7 (a la altura de la séptima vértebra cervical). En este 4º Congreso en la EAN se presentaron dos trabajos muy interesantes sobre biopsia de piel. En uno de ellos (EPR2080) Donadio y cols comprueban la variabilidad de dicha técnica intra e inter-laboratorio; es decir, quieren saber si cuando el análisis se hace en centros diferentes o lo hacen personas diferentes de un mismo laboratorio los resultados son coincidentes o varían.
Incluyen 42 pacientes, 26 de Würzburg y 16 de Bolonia, presentando 21 enfermedad de Parkinson, 11 trastorno del sueño REM, 4 atrofia multisistémica y 6 neuropatía de fibra fina. La biopsia fue realizada a nivel paravertebral C7 y en una pierna a nivel distal. Se hizo el análisis de las muestras en los laboratorios de ambos centros participantes, los evaluadores eran ciegos y utilizaron alfa-sinucleína fosforilada (p-syn) y PGP 9.5. En total analizaron 50 biopsias. Comprobaron como la reproducibilidad de la técnica en cada uno de los laboratorios fue máxima, es decir, la evaluación por dos miembros del mismo laboratorio de forma ciega no mostró apenas variabilidad (en Wüzburg fue del 100% -índice Kappa de 1- y en Bolonia del 96% -índice Kappa de 0.92-). Entre ambos laboratorios hubo también poca variabilidad, coincidiendo en el 90% de las muestras (45 de las 50 muestras; índice kappa de 0.8). Los 5 casos no coincidentes correspondieron con muestras fragmentadas o con poca señal del PGP 9.5.

En un segundo trabajo este mismo autor (O108) compara los resultados de la biopsia de piel en dos grupos de pacientes con Parkinson, con hipotensión ortostática frente a otros sin hipotensión ortostática, con intención de clarificar el grado de afectación del sistema nervioso periférico. Incluyeron 28 pacientes con Parkinson, DaTSCAN + y grammagrafía cardiaca con MIBG (meta-yodo-benzil-guanidina) alterada, 14 de cada grupo. Además 7 pacientes sin hipotensión ortostática fueron reevaluados unos 4 años después. El MMSE fue normal en todo ellos, no habiendo alteración cognitiva. Observaron como los pacientes con Parkinson e hipotensión ortostática presentaban más frecuentemente trastorno del sueño REM y más depósitos de p-syn con tendencia al acúmulo en nervios colinérgicos y adrenérgicos. Después de 4 años los pacientes con Parkinson sin hipotensión ortostática empeoraron de los síntomas motores pero no en síntomas autonómicos y hubo un incremento leve en los depósitos observados de p-syn pero sin llegar al grado de los pacientes con hipotensión ortostática.
Comentario: El estudio con RM con técnicas de tractografía (TDI) permite identificar alteraciones microestructurales en el nervio olfatorio en pacientes con enfermedad de Parkinson en estadios iniciales. Será necesario replicar estos datos con un volumen mayor de participantes y sobre todo realizar un estudio en pacientes en estadio pre-motor de la enfermedad (por ejemplo, con depresión / trastorno del sueño REM / estreñimiento / hiposmia) con DaTSCAN + y comparar con controles para saber si esta técnica es sensible para detectar alteraciones y además también correlacionar el grado de alteración con el grado de disfunción olfatoria. Otra buena idea sería correlacionar con muestras patológicas de biopsia del nervio olfatorio y realizar un estudio en portadores pre-sintomáticos de una mutación ligada al desarrollo de Parkinson genético así como realizar la RM en diferentes momentos evolutivos y correlacionar los hallazgos con la progresión de la enfermedad.
Estímulo externo vibratorio como terapia no invasiva del temblor y otros síntomas motores de la enfermedad de Parkinson.
Se sabe que en el ser humano sano las aferencias sensitivas de poca intensidad aplicadas antes y durante el movimiento modulan y facilitan el inicio del movimiento, en relación con un incremento del procesamiento de la señal a nivel de la corteza somato-sensorial. En base a esta hipótesis, Macerollo y cols (O418) plantean que signos motores del Parkinson como el temblor y la bradicinesia pueden mejorar mediante intervenciones no invasivas aplicadas a nivel periférico como un estímulo vibratorio. Ellos evaluaron 16 pacientes con enfermedad de Parkinson diestros en estado ON-medicación y 10 de ellos también en estado OFF. Aplicaron diferentes test de destreza manual como introducir unas clavijas en unos agujeros (“nine-hole peg test”) y de realización de dibujos. Recogieron el temblor con dos acelerómetros. Cada tarea fue repetida 3 veces en tres condiciones: sin estímulo, con estímulo vibratorio en la muñeca dominante con frecuencia de 200 Hz y velocidad rotativa de 20 bpm, y con igual estímulo de 200 Hz pero a una velocidad rotativa de 60 bpm.
Observaron que los pacientes presentaron una mejoría significativa en la destreza y ejecución de los movimientos y un mejor desarrollo de los ejercicios cuando se aplicó el estímulo de 200 Hz y 60 bpm en comparación con no aplicar estímulo o hacerlo a 200 Hz y 20 bpm. De hecho, no hubo diferencias entre no aplicar estímulo o hacerlo con 200 Hz y 20 bpm.
Comentario: Los movimientos podrían mejorar aplicando estímulos vibratorios externos, consiguiéndose reducir la lentitud y menor amplitud de los mismos y también el temblor. Es muy interesante esta línea de investigación y por ejemplo plantea la posibilidad de llevar dispositivos en el cuerpo que vibren y permitan mejorar el movimiento en los pacientes con Parkinson como una pulsera, anillo, tobillera, etc.
Progresión de síntomas autonómicos en la enfermedad de Parkinson.
Algunos síntomas no tan conocidos pero muy frecuentes en la enfermedad de Parkinson son los disautonómicos, como la presencia de mareos, palpitaciones, sudoración, estreñimiento, disfunción eréctil, síntomas urinarios, etc. Dichos síntomas son el reflejo de lo que es la enfermedad de Parkinson, un trastorno degenerativo que afecta no sólo al sistema nervioso central sino también al sistema nervioso periférico, con disfunción autonómica. Depósitos de alfa-sinucleína en nervios autonómicos lo confirman. Igualmente, su afectación es precoz y de hecho el estreñimiento puede ser uno de los primeros síntomas y podría ser que el tracto intestinal se afectara precozmente y a través del nervio vago la enfermedad ascendiera hasta el cerebro. A pesar de todo ello nos falta información sobre como progresan los síntomas disautonómicos en la enfermedad de Parkinson.
Stankovic y cols (EPR3076) analizaron como fue la evolución de los síntomas autonómicos en una población de 112 pacientes con enfermedad de Parkinson en estadio inicial (estadio I, es decir unilateral) y de diagnóstico reciente (< 2 años de evolución de enfermedad). Utilizaron una escala llamada SCOPA-AUT para evaluar los síntomas al inicio y 3 años después. Otras escalas fueron utilizadas como MDS-UPRS, HDRS (depresión), HARS (ansiedad), AS (apatía) y MMSE y ACE-R (cognición). Incluyeron 112 pacientes y 79 controles. Además, añadieron otros 83 pacientes durante la fase de seguimiento. Los pacientes presentaban más síntomas en general que los controles; al inicio, el 72.4% de los pacientes sufría de algún síntoma disautonómico frente al 30.8% de los pacientes. La presencia de síntomas aumentó progresivamente con el paso de los años, percibiendo al menos algún síntoma el 85.7%, 91.3% y 100% de los pacientes al año, 2 años y 3 años de evolución, respectivamente. La nicturia (orinar en exceso de noche) fue el síntoma más frecuente tanto al inicio como a los 3 años. En general, los síntomas que más progresaron fueron disfunción sexual, nicturia, polaquiuria (orinar muchas veces), urgencia miccional, estreñimiento, sialorrea (babeo) y mareos ortostáticos (al incorporarse). Por el contrario, los que menos progresaron fueron la hipersensibilidad a la luz, intolerancia al frío, sudoración nocturna, incontinencia urinaria (no control de esfínteres), disfagia (problemas para tragar) y síncope (pérdida de consciencia). Por dominios, la progresión más marcada fue la de los síntomas urinarios y gastrointestinales y la menos la de los síntomas cardiovasculares y de termorregulación. Además, a lo largo de la evolución los pacientes desarrollaron frecuentemente síntomas de varios dominios cuando al inicio muchos sólo presentaban de un dominio. Una mayor edad y la presencia de depresión, ansiedad y apatía se asociaron a la presencia de síntomas disautonómicos. Su progresión fue independiente de la progresión motora.

En otro trabajo presentado (Kheiri y cols; EPR2095) los investigadores analizaron la presencia de síntomas disautonómicos (pacientes del proyecto PPMI) y alteraciones en resonancia magnética utilizando técnicas de difusión (DTI) con el objetivo de detectar que redes neuronales están alteradas. Detectaron alteraciones en el conectoma de diferentes partes del cerebro como el pedúnculo cerebeloso medio, el cíngulo derecho e izquierdo y el cuerpo calloso, de tal forma que a mayor disfunción autonómica menos conectividad en dichas áreas, pudiendo explicar esto su implicación en el origen de los síntomas.
Comentario: Los síntomas disautonómicos son frecuentes en los pacientes con Parkinson en estadios iniciales, progresan a lo largo de la enfermedad y muchas veces hay varios al mismo tiempo, siendo los síntomas urinarios y gastrointestinales los que más lo hacen. Algunas áreas identificadas por estudios de resonancia magnética como el cíngulo o cuerpo calloso podrían estar implicadas.
Síntomas de Parkinson en pacientes con trastorno del sueño REM: avanzando hacia la identificación y diagnóstico precoz.
El trastorno del sueño REM consiste en la pérdida de atonía durante la fase REM del sueño y típicamente el sujeto ríe, llora, chilla, y se mueve de forma agitada durante las ensoñaciones. El paciente no es consciente de ello o sólo recuerda tener pesadillas, siendo su familiar el que lo vive más desagradablemente. Lo particular del trastorno del sueño REM es que los pacientes que lo tienen pueden con el tiempo acabar desarrollando una sinucleinopatía, es decir, una enfermedad degenerativa con depósitos de alfa-sinucleína, ya sea una enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy o bien una atrofia multisistémica. La cuestión es, ¿cuándo?, ¿siempre?, ¿es realmente este trastorno ya un síntoma de tal enfermedad que ya estaría pues presente?
Dusek y cols (EPR2076) estudian en detalle a 75 pacientes con trastorno del sueño REM y los comparan con 41 sujetos control, presentando ambos grupos en torno a 65 años de edad de media. Valoran el estado motor (con la MDS-UPDRS-III), cognición (con el MOCA), función olfatoria (con el test de olfacción de UPSIT) y síntomas disautonómicos (con el SCOPA-AUT). Hubo un claro predominio de varones (sólo 6 mujeres en el grupo de pacientes y 4 en el grupo control). Los pacientes con el trastorno del sueño REM presentaron alteración con respecto a los controles en todo lo evaluado: estado motor (6.2 frente a 3.5), cognición (23.7 frente a 25.4), función olfatoria (22.6 frente a 30.9) y síntomas disautonómicos (11.8 frente a 6.1). Además, el 33% de los pacientes presentaron un test de ortostatismo (caída de la tensión arterial con la incorporación) positivo frente a ningún control. En el grupo de pacientes observaron al realizar un DaTSCAN como en 25 fue normal, 27 en el límite y 13 claramente anormal y como de forma significativa las alteraciones en esta prueba se asociaron a peor función motora y función olfatoria; así, la puntuación en la MDS-UPDRS-III fue de 5.4, 5.6 y 10.8 y en el test de UPSIT de 25.4, 22.5 y 17.3 en los diferentes grupos, con DatSCAN normal, en el límite, y normal, respectivamente. Ambas variables, función motora y olfacción se correlacionaron con el grado de alteración en el DaTSCAN, de tal forma que a mayor alteración motora y menor capacidad olfativa, menor actividad dopaminérgica cerebral. Todo esto sugiere que el trastorno del sueño REM en cierto modo es un síntoma prodrómico en algunos sujetos pero incluso concomitante con otros síntomas, motores, autonómicos e hiposmia, en otros, formando todo ello parte del espectro de la enfermedad, una sinucleinopatía.

En otro interesante trabajo, Beal y cols (EPR1068) compararon hallazgos de resonancia magnética con técnicas de volumetría en 22 pacientes con Parkinson con trastorno del sueño REM, 22 sin trastorno del sueño REM y 22 controles. Los pacientes con Parkinson y trastorno del sueño REM presentaron menor volumen en el núcleo accumbens que los pacientes sin trastorno del sueño REM y menor volumen en el globo pálido izquierdo que los controles. Esto apoya la hipótesis de la afectación del sistema mesolímbico en la fisiopatología de trastorno del sueño REM.
Comentario: Los pacientes con trastorno del sueño REM tienen más síntomas disautonómicos, motores, hiposmia y disfunción cognitiva que los sujetos control y muchos presentan déficit dopaminérgico en las pruebas de neuroimagen funcional (DaTSCAN). Esto apoya la idea de que este trastorno es un síntoma prodrómico o incluso concomitante con otros que pueden pasar desapercibidos si no se analizan en detalle y forman parte de un trastorno degenerativo: una alfasinucleinopatía, ya sea enfermedad de Parkinson, atrofia mulsitistémica o demencia con cuerpos de Lewy.
Esperamos que este resumen haya resultado de vuestro interés. Seguiremos trabajando duro para proporcionar información sobre lo que se está investigando. Pasad buen verano.

Dr. Diego Santos García
Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol (CHUF), A Coruña

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