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Apomorfina eficaz en pacientes con fluctuaciones. Resultados del estudio TOLEDO.

• El ensayo clínico TOLEDO demuestra que apomorfina subcutánea en infusión es eficaz frente a placebo y que está indicado como tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson y fluctuaciones motoras con un nivel de evidencia I y grado de recomendación A.

• Reduce frente a placebo el tiempo OFF en 1.89 horas (en total 2.47 horas) después de 3 meses de tratamiento.

• La reducción del tiempo OFF es en relación con un incremento del tiempo ON sin discinesias o con discinesias pero no discapacitantes, no habiendo cambios en cuanto a las discinesias discapacitantes frente a placebo.

• No se observaron diferencias en la percepción de calidad de vida entre ambos grupos (apomorfina y placebo).

• El 71% de los pacientes tratados con apomorfina percibieron a los 3 meses algún grado de mejoría frente a sólo en 18% de los tratados con placebo.

• Los pacientes tratados con apomorfina consiguieron reducir de forma significativa la medicación, tanto la levodopa como toda en conjunto, en comparación con placebo.

• Los eventos adversos (en su mayoría leves) más frecuentes en los pacientes tratados con apomorfina fueron: nódulos en la piel 44%; nauseas 22%; somnolencia 22%; enrojecimiento en el lugar de la inyección 17%; discinesias 15%; dolor de cabeza 13%; insomnio 11%.
El verano llega a su fin y la actividad científica se intensifica. El próximo mes nos desplazaremos a Hong-Kong para estar en el Congreso Internacional de Parkinson de la Movement Disorders Society y os contaremos muchas novedades. Por otra parte y con intención de mejorar y facilitar la lectura de noticias, sustituimos a partir de este mes el formato de 5 artículos del mes por POSTs sobre publicaciones concretas que iremos sacando periódicamente de forma individualizada. Así será mejor para el lector acceder a lo que le interesa.
Empezamos con la publicación en LANCET NEUROLOGY de los resultados del estudio TOLEDO (NCT02006121). Se trata de un ensayo clínico doble-ciego en el que se comparó la eficacia de apomorfina subcutánea en infusión continua frente a placebo. La apomorfina es un agonista dopaminérgico (como pramipexol, ropinirol o rotigotina) que tiene algunas particularidades, como la administración por vía subcutánea o su acción rápida. Se puede administrar en PEN (inyector similar al de la insulina) para rescatar al paciente del OFF y conseguir que en poco tiempo pase del estado OFF al estado ON y también se está investigando con este fin su formulación sublingual (ver enlace).
Sin embargo, en pacientes con episodios OFF frecuentes se puede administrar mediante una infusión continua por vía subcutánea mediante una bomba con el fin de intentar que el paciente desarrolle los menos episodios OFF posibles y así esté en estado ON el mayor número de horas del día. Hasta la fecha había evidencia del beneficio que consiguen los pacientes con reducción del tiempo OFF o mejora en ciertos síntomas no motores con estudios abiertos (se trataba un grupo de pacientes y se observaba la respuesta a lo largo del tiempo), pero no se había realizado un ensayo doble ciego como es el caso del estudio TOLEDO. Este tipo de estudios son los que más evidencia científica generan (nivel de evidencia I y grado de recomendación A) y respaldan el efecto de un fármaco si el resultado es favorable.
En el estudio TOLEDO se incluyeron pacientes con enfermedad de Parkinson de al menos 3 años de evolución con fluctuaciones motoras y episodios OFF sin buen control a pesar de la medicación convencional administrada. Participaron investigadores de 23 hospitales de Europa. Al paciente que participaba se le administraba durante 3 días antes domperidona 10 mg cada 8 horas para prevenir mareos, nauseas o vómitos (algo que ya se hace habitualmente antes de empezar con apomorfina) y después pasaba a recibir o bien infusión de apomorfina o bien infusión placebo (suero salino). Al ser doble ciego, ni el paciente ni el médico sabían lo que se administraba. Durante 4 semanas el médico tenía la posibilidad de ajustar la dosis de medicación (ya fuera apomorfina o placebo), siendo la infusión administrada durante 16 horas del día (margen entre 14 y 18 horas) y la dosis del flujo de infusión de 3 a 8 mg cada hora, además de poder reducir el resto del tratamiento que el paciente recibía. Después de esa fase de ajustes, había una segunda fase de 8 semanas en las cuales se hacía el seguimiento sin poder hacer ya ajustes del tratamiento que se había optimizado, con el fin de poder ver y comparar la respuesta.
El objetivo principal fue comparar frente a placebo la reducción del tiempo OFF diario en base a los diarios de los pacientes a las 12 semanas (3 meses). También evaluaron la seguridad del fármaco y eventos adversos. Al finalizar el estudio, los pacientes podían pasar a una segunda fase abierta donde recibirían apomorfina subcutánea durante 54 semanas (resultados no publicados), aunque si el paciente lo precisaba por falta de respuesta, podía entrar antes en la fase abierta, prevaleciendo por aspectos éticos el beneficio del paciente.

Entre el 3 de marzo de 2014 y el 1 de marzo de 2016 se seleccionaron a participar inicialmente un total de 128 pacientes, siendo España el país que más pacientes incluyó con un total de 26. Un total de 21 fueron excluidos, 17 por no cumplir bien los criterios de inclusión/exclusión y 4 por otras razones, por lo que finalmente fueron 107 pacientes los que se randomizaron (1:1 en cada centro) a recibir apomorfina (53) o placebo (54), siendo 53 los tratados en cada grupo ya que 1 asignado a placebo no recibió finalmente la medicación. De los tratados con apomorfina 41 completaron la fase doble ciego (12 abandonaron por diferentes motivos; 2 pasaron a la fase abierta de forma prematura, 6 por eventos adversos, 3 por decisión propia y 1 por no adherirse al tratamiento correctamente) y 30 de los tratados con placebo (23 abandonaron; 16 pasaron a la fase abierta por falta de eficacia, 4 por decisión propia, 2 por no adherirse al tratamiento correctamente y 1 por motivo no especificado). Ambos grupos tratados tenían características similares, en torno al 60% eran varones, edad media de 63 años, un tiempo de evolución de enfermedad de unos 11 años, una dosis media equivalente de levodopa de en torno a 1.5 gramos al día, entre 6 y 7 horas de OFF al día y entre 8 y 9 de ON sin discinesias discapacitantes, y una puntuación media en la escala MDS-UPDRS-III (mide afectación motora) de unos 30 puntos durante el ON (afectación moderada). Todos recibían levodopa, entre el 80 y 90% un agonista dopaminérgico, el 60% un ICOMT, en torno al 40% un IMAO-B, y entre el 20 y 30% amantadina.
A los tres meses los pacientes tratados con apomorfina redujeron el tiempo OFF en 2.47 horas mientras que los tratados con placebo en 0.58 horas (diferencia de 1.89 horas; p=0.0025) y hubo un incremento del tiempo ON sin discinesias discapacitantes de 2.77 horas en los tratados con apomorfina frente a 0.80 en los tratados con placebo. El 62% de los tratados con apomorfina redujo en más de 2 horas en tiempo OFF frente al 29% de los tratados con placebo. También los tratados con apomorfina redujeron de forma significativa frente a placebo la dosis diaria de levodopa (en 113.5 mg) y equivalente de levodopa (en 325.5 mg). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre ambos grupos con respecto a la puntuación de la MDS-UPDRS-III en ON ni tampoco con respecto a la percepción de calidad de vida (que midieron con la PDQ-8). La impresión clínica global del cambio experimentado fue mejor en aquellos que recibieron apomorfina, percibiendo a los 3 meses el 71% algún grado de mejoría frente a sólo en 18% de los tratados con placebo.
Centrándonos específicamente en las discinesias, apomorfina incrementó frente a placebo el tiempo ON sin discinesias (ningún movimiento involuntario) y el tiempo ON sin discinesias no discapacitantes (con movimientos pero no invalidantes), no habiendo cambios en cuanto a las discinesias discapacitantes.

En relación a los eventos adversos, hubo al menos uno en el 93% de los pacientes que recibieron apomorfina frente al 57% que recibieron placebo, aunque el porcentaje de eventos adversos severos fue bajo, 15% en el grupo de apomorfina y 4% en el grupo placebo. Un 11% de los tratados con apomorfina tuvieron que abandonar el tratamiento debido a un evento adverso frente a ninguno en el grupo placebo. Los eventos adversos (la mayoría leves) más frecuentes en los tratados con apomorfina fueron: nódulos en la piel (44%; 37% leves, 7% moderados); nauseas 22%; somnolencia 22%; enrojecimiento en el lugar de la inyección 17%; discinesias 15%; dolor de cabeza 13%; insomnio 11%. Se administraron escalas para medir la somnolencia diurna, riesgo de suicido y conducta impulsiva y análisis para comprobar reacciones hematológicas, no habiendo diferencias entre ambos grupos (apomorfina y placebo). En los tratados con apomorfina, un paciente desarrolló hipersexualidad (se resolvió bajando la dosis) y dos “punding” (uno se resolvió y otro no; en ambos casos no se modificó la dosis), otro paciente desarrolló psicosis (que se resolvió al bajar la dosis) y dos pacientes alucinaciones visuales (uno leves que remitieron con bajada de dosis y otro moderadas que remitieron con el abandono de la infusión).

En conclusión, el presente estudio viene a corroborar lo que desde hace tiempo se conoce en la práctica clínica diría, que los pacientes tratados con apomorfina en infusión mejoran incrementando el tiempo OFF diario sin empeorar de las discinesias. El mayor inconveniente tal vez son los efectos secundarios locales, aunque leves en su mayoría. Esperaremos resultados de la fase abierta de 54 semanas para comprobar cual es el manejo de los nódulos.

También puedes consultar en el siguiente enlace una entrevista al Dr. Sesar, neurólogo con mucha experiencia en el manejo de pacientes con Parkinson con apomorfina en el CHUS (Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela). Muchas gracias.

DR. DIEGO SANTOS GARCÍA
COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL (CHUF), FERROL, A CORUÑA

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• The TOLEDO clinical trial demonstrates that subcutaneous apomorphine in infusion is effective against placebo and that it is indicated as a treatment in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations with a level of evidence I and grade of recommendation A.

• Apomorphine reduces the OFF time by 1.89 hours compared to placebo (total 2.47 hours) after 3 months of treatment.

• The reduction of OFF time is related to an increase in ON time without dyskinesias or dyskinesias but not disabling, there being no changes in terms of disabling dyskinesias versus placebo.

• There were no differences in the perception of quality of life between both groups (apomorphine and placebo).

• 71% of patients treated with apomorphine perceived some degree of improvement at 3 months compared to only 18% of those treated with placebo.

• Patients treated with apomorphine managed to significantly reduce the medication, both levodopa and the rest of medication as a whole, compared with placebo.

• Adverse events (mostly mild) more frequent in patients treated with apomorphine were: nodules on the skin 44%; nausea 22%; 22% drowsiness; redness at the injection site 17%; dyskinesias 15%; 13% headache; insomnia 11%.
Summer is coming to an end and scientific activity is intensifying. Next month we will travel to Hong Kong to be at the International Parkinson Congress of the Movement Disorders Society and we will tell you many new things. On the other hand, and with the intention of improving and facilitating the reading of news, from this month on we replace the format of 5 articles of the month by POSTs on specific publications that we will periodically take out individually. This way it will be better for the reader to access what interests him.
We started with the publication in LANCET NEUROLOGY of the results of the TOLEDO study (NCT02006121). This is a double-blind clinical trial in which the efficacy of subcutaneous apomorphine in continuous infusion versus placebo was compared. Apomorphine is a dopaminergic agonist (such as pramipexole, ropinirole or rotigotine) that has some peculiarities, such as subcutaneous administration or its rapid action. It can be administered in PEN (injector similar to that of insulin) to rescue the patient from the OFF and ensure that in a short time it passes from the OFF state to the ON state and its sublingual formulation is also being investigated for this purpose (see link).
However, in patients with frequent OFF episodes, it can be administered by means of a continuous subcutaneous infusion by means of a pump in order to try that the patient develops the least possible OFF episodes and thus be in the ON state the greatest number of hours of the day. To date there was evidence of the benefit achieved by patients with reduced OFF time or improvement in certain non-motor symptoms with open studies (a group of patients was treated and the response was observed over time), but had not been performed a double-blind trial as is the case of the TOLEDO study. This type of studies are those that generate the most scientific evidence (level of evidence I and grade of recommendation A) and support the effect of a drug if the result is favorable.

In the TOLEDO study, patients with Parkinson's disease of at least 3 years of evolution were included with motor fluctuations and OFF episodes without good control despite the conventional medication administered. Participants included researchers from 23 hospitals in Europe. The participant patient was administered domperidone 10 mg every 8 hours for 8 days to prevent dizziness, nausea or vomiting (something that is usually done before starting with apomorphine) and then went on to receive either infusion of apomorphine or infusion placebo (saline). Being double blind, neither the patient nor the doctor knew what was being administered. For 4 weeks the doctor had the possibility of adjusting the dose of medication (either apomorphine or placebo), with the infusion administered for 16 hours a day (margin between 14 and 18 hours) and the dose of the infusion flow of 3 to 8 mg every hour, in addition to being able to reduce the rest of the treatment that the patient received. After that phase of adjustments, there was a second phase of 8 weeks in which the follow-up was done without being able to make any adjustments to the treatment that had been optimized, in order to be able to see and compare the response.

The main objective was to compare the daily OFF time reduction against placebo, based on the diaries of the patients at 12 weeks (3 months). They also evaluated the safety of the drug and adverse events. At the end of the study, patients could move to a second open phase where they would receive subcutaneous apomorphine for 54 weeks (unpublished results), although if the patient needed it for lack of response, they could enter the open phase earlier, prevailing over ethical aspects the benefit of the patient.
Between March 3, 2014 and March 1, 2016, a total of 128 patients were initially selected to participate, with Spain being the country with the most patients with a total of 26. A total of 21 were excluded, 17 due to non-compliance well the inclusion / exclusion criteria and 4 for other reasons, so finally there were 107 patients who were randomized (1: 1 in each center) to receive apomorphine (53) or placebo (54), with 53 being treated in each group since 1 assigned to placebo did not receive the medication. Of those treated with apomorphine, 41 completed the double-blind phase (12 abandoned for different reasons, 2 passed to the open phase prematurely, 6 for adverse events, 3 for their own decision and 1 for not adhering to the treatment correctly) and 30 of the treated with placebo (23 dropped out, 16 passed to the open phase due to lack of efficacy, 4 due to their own decision, 2 due to not adhering to the treatment correctly and 1 due to unspecified reason). Both treated groups had similar characteristics, around 60% were male, average age of 63 years, a disease evolution time of about 11 years, an average equivalent dose of levodopa of around 1.5 grams per day, between 6 and 7 hours of OFF a day and between 8 and 9 of ON without disabling dyskinesias, and an average score on the MDS-UPDRS-III scale (measures motor impairment) of about 30 points during ON (moderate involvement). All received levodopa, between 80 and 90% a dopamine agonist, 60% a COMT inhibitor, around 40% a MAO-B inhibitor, and between 20 and 30% amantadine.
At three months the patients treated with apomorphine reduced the OFF time by 2.47 hours while those treated with placebo by 0.58 hours (difference of 1.89 hours, p = 0.0025) and there was an increase in ON time without disabling dyskinesias of 2.77 hours in the treated with apomorphine versus 0.80 in those treated with placebo. 62% of those treated with apomorphine reduced by more than 2 hours in OFF time compared to 29% of those treated with placebo. Also those treated with apomorphine significantly reduced the daily dose of levodopa (in 113.5 mg) and levodopa equivalent (in 325.5 mg) against placebo. However, there were no significant differences between both groups with respect to the score of the MDS-UPDRS-III in ON nor with respect to the perception of quality of life (which measured with the PDQ-8). The overall clinical impression of the change experienced was better in those who received apomorphine, perceiving at 3 months 71% some degree of improvement compared to only 18% of those treated with placebo.
Focusing specifically on the dyskinesias, apomorphine increased the ON time without dyskinesia (no involuntary movement) and the ON time without non-disabling dyskinesias (with movements but not invalidating), with no changes regarding disabling dyskinesias.

Regarding adverse events, there was at least one in 93% of patients who received apomorphine versus 57% who received placebo, although the percentage of severe adverse events was low, 15% in the apomorphine group and 4% in the placebo group. 11% of those treated with apomorphine had to abandon treatment due to an adverse event versus none in the placebo group. The most common adverse events (mostly mild) in those treated with apomorphine were: nodules on the skin (44%, 37% mild, 7% moderate); nausea 22%; 22% drowsiness; redness at the injection site 17%; dyskinesias 15%; 13% headache; insomnia 11%. Scales were administered to measure daytime sleepiness, risk of suicide and impulsive behavior and analysis to check for hematological reactions, there being no differences between both groups (apomorphine and placebo). In those treated with apomorphine, one patient developed hypersexuality (resolved by lowering the dose) and two "punding" (one was resolved and another not, in both cases the dose was not modified), another patient developed psychosis (which resolved when lowering the dose) and two patients visual hallucinations (one mild that remitted with a dose reduction and another moderate one that remitted with the abandonment of the infusion).

In conclusion, the present study corroborates what has long been known in clinical practice, I would say, that patients treated with apomorphine in infusion improve by increasing the daily OFF time without worsening of the dyskinesias. The biggest drawback is perhaps the local side effects, although mostly mild. We will wait for results of the open phase of 54 weeks to verify what is the management of the nodules.

DR. DIEGO SANTOS GARCÍA
COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL (CHUF), FERROL, A CORUÑA

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