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COPPADIS-2015: Avanzando en el conocimiento de la progresión de la enfermedad de Parkinson.

La enfermedad de Parkinson constituye la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente por detrás del Alzheimer. No hay cura. El diagnóstico es clínico mediante el uso de unos criterios determinados que se basan en la exploración del paciente y en la evolución del cuadro. Aunque no hay ningún tratamiento con un efecto neuroprotector demostrado en pacientes, si disponemos de muchas terapias que permiten mejorar los síntomas y la calidad de vida y autonomía del paciente. El manejo debe ser multidisciplinar y debe entenderse el uso de fármacos como una parte del mismo ya que otras intervenciones como el ejercicio físico o la estimulación cognitiva son fundamentales.

Una vez que el diagnóstico está realizado, lo que más le importa al paciente es saber cómo va a encontrase unos 5 ó 10 años después. Es decir, el pronóstico. Tanto la experiencia clínica como la investigación nos permiten contestar a esta pregunta actualmente con un “no es posible conocerlo”. Hay mucha variabilidad en la evolución de unos pacientes a otros y se han identificado diferentes fenotipos motores y no motores con distinto pronóstico. Por ejemplo, poco tiene que ver una enfermedad de Parkinson diagnosticada a un paciente de 40 años con probable origen genético con una forma esporádica en un paciente de 85 años con deterioro cognitivo leve ya al inicio. Por todo ello, es necesario investigar en conocer la evolución natural de la enfermedad, identificar grupos de pacientes con distinta evolución, identificar qué complicaciones van a desarrollar a lo largo del paso de los años y cuáles son los factores predictores de las mismas. Dicho de otra forma, identificar marcadores de progresión de enfermedad. Conociéndolos es como podremos anticiparnos para intentar manejar las complicaciones de una forma más precoz y adecuada. Ya se discute que es posible que no haya un marcador único sino que la suma de distintos biomarcadores nos podría dar la clave para algunos aspectos capitales de la enfermedad; por ejemplo, saber qué paciente va a desarrollar demencia, psicosis, etc.

Por todo lo comentado hemos puesto en marcha un estudio en España que pretende dar respuesta a muchas de las cuestiones comentadas: COPPADIS-2015.

¿Qué es COPPADIS-2015?
Son las siglas del estudio “COhort of Patients with PArkinson´s DIsease in Spain, 2015”. Traducido del inglés es Cohorte de Pacientes con Enfermedad de Parkinson en España, 2015. El título expresa qué es el estudio, un grupo de pacientes con una enfermedad determinada (cohorte de pacientes con Parkinson) a los que se les hace un seguimiento. El año 2015 hace referencia al hipotético inicio del estudio, aunque el reclutamiento empezó finalmente en 2016.

¿Cuál es el origen del estudio?
La idea original del proyecto COPPADIS surgió en 2013, en el transcurso del XX World Congress on Parkinson ́s Disease and Related Disorders que tuvo lugar en Ginebra entre el 8 y 11 de Diciembre. Se trabajó el protocolo entre diferentes neurólogos del Grupo de Trastornos del Movimiento de la Sociedad Española de Neurología (SEN). Se trata de un trabajo de equipo con mucha implicación por parte de muchas personas. Durante los años 2014 y 2015 se procedió a conseguir todas las autorizaciones pertinentes, que para un estudio de este tipo fue complejo.

¿Qué tipo de estudio es COPPADIS?
Es un estudio epidemiológico, descriptivo, observacional no intervencionista, longitudinal prospectivo, con grupo control, nacional, multicéntrico. Fue clasificado por la AEMPS como estudio EPA-SP (Estudio Post-Autorización de Seguimiento Prospectivo). Básicamente, los pacientes son seguidos en condiciones de práctica clínica diaria y se recoge muchas información del seguimiento año a año.

¿Cuál es el objetivo de COPPADIS?
El objetivo general es conocer la evolución de la enfermedad para intentar saber qué pacientes van a desarrollar determinadas complicaciones y cuáles no e identificar factores predictores de dichas complicaciones. Es decir, podría ayudar a poder responder a un paciente recién diagnosticado de Parkinson cuál será su pronóstico y cómo podrá encontrarse años después.

¿Qué justifica su puesta en marcha?
Aunque hay mucha información e investigación al respecto, faltan datos referentes al pronóstico de la enfermedad. Es clave identificar biomarcadores de progresión de la enfermedad. En este video 4 neurólogos expertos y muy reconocidos dan su punto de vista. Aunque hay otros estudios de cohortes a nivel mundial como el PPMI (Parkinson´s Progression Markers Initiative), the NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) Parkinson's disease biomarkers program, Longitudinal and Biomarker Study in PD (LABS-PD), OPDC (Oxford Parkinson´s Disease Centre), PRoBAND (Parkinson's Repository of Biosamples and Network Datasets [Tracking Parkinson's]), PPP (The Personalized Parkinson Project), DEMPARK/LANDSCAPE (The Dementia and Parkinson´s Disease Longitudinal Study / Langzeitbeobachtung dementieller Symptome und cognitiver Parameter sowie Anwendbarkeit neuer prognostischer Marker bei der Parkinson-Erkrankung), the Norwegian ParkWest Study, ICEBERG (Cohort Study to Identify Predictor Factors of Onset and Progression of Parkinson's Disease), the Swedish BioFinder Study, o ICICLE-PD (Incidence of Cognitive Impairment in Cohorts with Longitudinal Evaluations ‒ Parkinson´s Disease), COPPADIS-2015 es el estudio hasta la fecha con el mayor número de pacientes reclutados a los que se haya evaluado de forma tan completa desde el punto de visya clínico. Igualmente, el número de controles para poder comparar es muy importante.

¿Cuántos centros participan de toda España?
Inicialmente iban a participar 45 centros. Finalmente son 35 centros los participantes (aunque 1 centro reclutó sujetos, el investigador cambio de centro y no se pudieron monitorizar los datos). El total de personas implicadas que forman el COPPADIS STUDY GROUP es mayor de 100. En este enlace se pueden consultar los centros con su IP (Investigador Principal).

¿Qué sujetos son incluidos y evaluados en COPPADIS?
Pacientes con diagnóstico de enfermedad de Parkinson según criterios del Banco de Cerebros de Londres, sujetos control (sin enfermedad de Parkinson) y cuidadores (el cuidador principal del paciente). En el presente video se explica en detalle todo lo referente a criterios de participación (aunque la inclusión de participantes en el estudio actualmente está cerrada).

¿Qué fases tiene el estudio?
Hay una fase I que es de reclutamiento, en la cual el paciente es incluido en el estudio. Obviamente el paciente debe cumplir con unos criterios de inclusión y exclusión. Esa primera visita supone una evaluación muy detallada tanto motora como no motora. Posteriormente, en la fase II se hace el seguimiento de cada paciente incluido a lo largo de 5 años. También se incluyen controles y cuidadores. Toda participación es voluntaria. En el presente video se explica metodológicamente en que consiste el estudio.

¿Qué evaluaciones se hace a los sujetos participantes al inicio?
En la visita inicial (V0), se lleva a cabo en los pacientes una evaluación motora y no motora muy detallada. Se administran más de 15 escalas validadas. La evaluación en conjunto permite conocer en detalle el estado de la enfermedad del paciente sobre determinados síntomas como si tiene fluctuaciones clínicas, discinesias, bloqueos de la marcha, depresión, apatía, fatiga, dolor, trastorno de control de impulsos, deterioro cognitivo, demencia, cuál es su calidad de vida, autonomía para las actividades de la viuda diaria, etc. A los controles se les hace la misma evaluación pero sólo en la parte no motora (dado que no tienen síntomas motores de Parkinson). En el caso de los cuidadores, se estudia el grado de sobrecarga, estrés, estado de ánimo y calidad de vida. La FIGURA 1 muestra la evaluación basal del estudio COPPADIS.

¿Qué evaluaciones se hacen a los sujetos participantes a lo largo del estudio?
Hay un seguimiento de 5 años. En el caso de los pacientes, se hacen visitas anuales (V1, V2, V3, V4 y V5). En el caso de los cuidadores y controles se hacen a los 2, 4 y 5 años (V2, V4, V5). Las visitas V2, V4 y V5 son la misma que la visita inicial. En la FIGURA 2 se representan las evaluaciones del seguimiento de los pacientes.

¿Además de las evaluaciones clínicas, hay estudios complementarios?
En un subgrupo de pacientes y controles se realizan estudios complementarios en la visita V0 y al final del seguimiento (V5). En V0 se han obtenido muestras para analizar marcadores moleculares séricos y hacer estudio genético. Además, se realiza un estudio de RM craneal con un protocolo determinado para análisis de tractografía y volumetría. Después de 5 años se repiten los estudios, salvo la parte genética, en el mismo grupo de pacientes y sujetos control que los realizaron al inicio con el fin de poder establecer comparaciones entre los biomarcadores clínicos y las pruebas complementarias.

¿En qué momento se encuentra el estudio?
La fase I de reclutamiento empezó en enero de 2016 y finalizó en octubre de 2017. Todos los pacientes están haciendo ya el seguimiento prospectivo. En algunos centros ya hay pacientes en la visita V2. En octubre de este año 2018, todos los pacientes habrán finalizado la visita V1.

¿Cuántos sujetos se han reclutado?; y pruebas complementarias, ¿cuántas se han hecho?
En total y después del proceso de monitorización, un total de 694 pacientes, 273 cuidadores y 207 controles han sido reclutados; estaríamos hablando de un “700 / 300 / 200”. El objetivo inicial eran 800 pacientes, 600 cuidadores y 400 controles. En la FIGURA 3 se explica el proceso. Con respecto a las pruebas se han hecho extracciones de sangre y RM a unos 250 pacientes y 60 controles aproximadamente. Hay que analizar todos los datos poco a poco.

¿Qué permisos de han obtenido?
Se ha obtenido la autorización del CEIC y de la Comunidad Autónoma pertinente de cada centro participante. Por supuesto, cada participante firma también un Documento de Consentimiento Informado después de que el investigador le haya explicado en que consiste el estudio. Igualmente, cuenta con la aprobación de la Gerencia del centro.

¿Qué empresa monitoriza y gestiona el proyecto?
La CRO es Alpha Bioresearch.

¿Cuál es la producción científica?
Hay una publicación sobre el método y la idea del estudio y varias presentaciones a Congresos Nacionales e Internacionales, incluyendo 5 trabajos recientemente presentados en el 22TH INTERNATIONAL CONGRESS OF PARKINSON´S DISEASE AND MOVEMENT DISORDERS en Hong Kong. Hemos recibido 3 premios, 1 internacional y 2 autonómicos. En breve se empezarán a publicar datos del estudio en revistas nacionales e internacionales. Esta información puede verse en el enlace.

¿Cuál será el seguimiento de la cohorte a largo plazo?
La intención es, si el estudio se desarrolla de forma adecuada, plantear el seguimiento de la cohorte más a largo plazo, 10 años, 15 años…; obviamente muchos aspectos serán necesarios tener en cuenta, incluyendo los ético-legales. A raíz del estudio COPPADIS, hay un programa de donación de cerebros en marcha llamado COPPADIS BRAIN DONATION PROGRAM. La intención es que los participantes de COPPADIS, de forma totalmente voluntaria, se hagan donantes de cerebro para el día de mañana poder disponer de material patológico y desarrollar estudios de investigación. La custodia de las muestras sería en régimen Biobanco a través de la red de Biobancos de Cerebros de España dentro de la Plataforma Nacional de Biobancos de nuestro país. Será difícil pero si se desarrolla bien permitirá conseguir un retorno importante a largo plazo desde el punto de vista científico. También hay una colaboración con la Universidad de Stanford para llevar a cabo estudios de inmunogenética.

¿Cómo se financia el estudio?
A través de la Fundación Española de Ayuda a la Investigación en Parkinson, cuyo nombre de difusión y como es conocida, "Fundación Curemos el Parkinson". Está siendo difícil conseguir financiación y hay diferentes entidades públicas y privadas que están colaborando además de particulares. Los investigadores están haciendo un gran esfuerzo al llevar a cabo una labor donde el interés es el científico y no de otro tipo. La Fundación Curemos el Parkinson no sólo desarrolla proyectos de investigación sino también está muy volcada en algo fundamental, que es la divulgación de información rigurosa y contratada. En la web hay información en forma de POSTs, entrevistas, resúmenes de Congresos, etc., que se difunden también en redes sociales. Se ha creado específicamente una web más sencilla dirigida a pacientes con Parkinson y sus familiares: CONOCE EL PARKINSON.

Agradecimientos.
A Alberto Amil Lago, Presidente de la Fundación Curemos el Parkinson. A todos los miembros y personas que forman parte de la Fundación Curemos el Parkinson; a todos los investigadores y personas involucradas que están participando en los diferentes centros; a las personas de la CRO participante; a las diferentes personas, entidades o instituciones que están colaborando o han colaborado en el desarrollo del proyecto de alguna forma u otra; y por supuesto, a los pacientes y sus familias, porque a ellos nos debemos.

Esto ha sido todo. Espero que con el presente documento quede clara la importancia del presente proyecto. Nos estamos esforzando mucho para poder desarrollarlo y estoy convencido de que dará sus frutos. Queda tanto por hacer que esto realmente está empezando; sin embargo, ya hemos hecho algo muy difícil, ponerlo en marcha. Sólo el trabajo en equipo es el que acaba dando frutos y desde de aquí, de parte de todo el equipo de COPPADIS, prometemos una cosa: mucho esfuerzo y trabajo por nuestros pacientes.

Diego Santos García, MD, PhD
Neurología, CHUF (Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol), Ferrol, A Coruña
Coordinador del estudio COPPADIS-2015
Vicepresidente y Coordinador del Comité Científico de la Fundación Curemos el Parkinson



Pies de figura.
Figura 1. Reclutamiento del estudio COPPADIS-2015, desde ENE/16 a OCT/17. Se muestra la evaluación basal de cada participante (V0). 1A, proceso de inclusión de pacientes y evaluación motora realizada por el Investigador Principal (neurólogo experto en trastornos del movimiento y enfermedad de Parkinson); 2A, evaluación no motora realizada por el Investigador Principal, una enfermera especializada, un psicólogo o un compañero con capacitación adecuada; 2B, evaluación del cuidador; 2C, evaluación del control. * Solo los pacientes con fluctuaciones motoras (UPDRS-IV) son evaluados en estado OFF (sin tratamiento en las 12 horas previas) y ON medicación (el resto, sin tratamiento en las 12 horas previas). Escalas: ADLS, Schwab & England Activities of Daily Living Scale; BDI, Beck Depression Inventory; CSI, Caregiver Strain Index; FOGQ, Freezing of Gait Questionnaire; HY, Hoenh & Yahr; NMSS, Non-Motor Symptoms Scale; NPI, Neuropsychiatric Inventory; PD-CRS, Parkinson's Disease Cognitive Rating Scale; PDQ-39SI, 39-item Parkinson's disease Quality of Life Questionnaire Summary Index; QUIP-RS, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating Scale; PDSS, Parkinson's Disease Sleep Scale; UPDRS, Unified Parkinson 's Disease Rating Scale; VAFS, Visual Analog Fatigue Scale; VAS-Pain, Visual Analog Scale-Pain; ZCBI, Zarit Caregiver Burden Inventory.

Figura 2. Evaluaciones a lo largo del seguimiento de la cohorte al año, 2, 3, 4 y 5 años (V1, V2, V3, V4 y V5, respectivamente). Un subgrupo de pacientes y controles realiza estudios complementarios al inicio (biomarcadores moleculares séricos, genética y RM) y los repite a los 5 años (en V5, biomarcadores moleculares séricos y genética).

Figura 3. Diagrama de flujo sobre el reclutamiento del estudio COPPADIS-2015. Tras el proceso de monitorización, un total de 694 pacientes, 273 cuidadores y 207 controles son válidos para el análisis.

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