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MDS 2018 Hong Kong. ENSAYOS CLÍNICOS & SÍNTOMAS MOTORES.

• Hay ensayos clínicos con diferentes moléculas con un efecto sintomático como apomorfina sublingual, levodopa retardada, nuevas formulaciones de levodopa oral, amantadina o camicinal.

• También los hay con moléculas con efecto neuroprotector como linotinib, ambroxol, exenatida u otras.

• La inmunoterapia pretende que anticuerpos dirigidos contra la alfa-sinucelína frenen la progresión de la enfermedad.

• Hay inmunoterapia activa, con vacunas. PD01A y PD03A han demostrado ser seguras y bien toleradas y que generan respuesta inmune con producción de anticuerpos que se detectan en sangre y sistema nervioso.

• Hay 4 anticuerpos monoclonales contra la alfa-sinucleína, PRX002/RG7935 y BIIB054 en fase 2 y Lu AF82422 y MEDI1341 en fase 1. Hay estudios como el PASADENA o BIIB054 SPARK que nos darán respuestas y sabremos si los anticuerpos tienen efecto dado que parece que son bien tolerados.
En HONG KONG se ha tratado el día 6 en el Congreso de la MDS en una Sesión Plenaria lo más relevante sobre ENSAYOS CLÍNICOS. Se han comentado bastantes cosas sobre moléculas con acción potencialmente neuroprotectora y bastante también sobre ensayos clínicos con moléculas dirigidas a tratar síntomas motores y no motores. Aunque la parte de inmunoterapia no se ha tratado aquí si se ha desarrollado en una Sesión Paralela el día anterior.
MOLÉCULAS CON EFECTO SINTOMÁTICO
APOMORFINA
Recientemente se ha publicado el estudio TOLEDO, un ensayo clínico doble ciego frente a placebo con infusión de apomorfina subcutánea (16 horas de administración por 12 semanas). Apomorfina en infusión por vía subcutánea (Britania Pharmaceuticals) redujo en 2.47 horas el tiempo OFF frente a 0.58 horas el placebo. Para ver resultados detallados de este estudio ya publicado consulta el enlace.

En la Sesión Plenaria no se ha presentado nada sobre otros fármacos como la apomorfina sublingual. Si se presentó un Póster (P.372; Pahwa y cols.) sobre la seguridad de APL-1302777 (Sunovion) en un ensayo clínico randomizado doble ciego de 12 semanas se seguimiento en el que participaron 141 pacientes. Los eventos adversos más frecuentes fueron nauseas (21.6%), bostezos (12.1%), somnolencia (11.3%) y mareos (11.3%). La dosis de apomorfina, previamente detectada como necesaria para obtener una respuesta, fue de entre 10 y 35 mg.
LEVODOPA INHALADA
Es levodopa administrada mediante inhalación (CVT-301; Arcoda Terapeutics). El objetivo es que pueda hacer efecto de forma rápida para poder rescatar al paciente del OFF. Hay 7 estudios publicados en PUBMED. Ha demostrado frente a placebo (estudio con 86 pacientes) un efecto claro con reducción en la escala UPDRS-III de 5 puntos a los 10 minutos, 9 a los 20, y más de 10 a los 30 minutos. Su efecto se mantiene después de 60 minutos (LeWitt y cols. 2016). Hay otro estudio pero no publicado fase 3 presentado en el Congreso de la Academia Americana de Neurología este año (AAN 2018, Los Ángeles), en el que trataron a 114 pacientes con dosis alta de CVT-301 y a 112 con placebo, observando una reducción en la UPDRS-III (afectación motora) de 9.83 frente a 5.91 puntos el placebo. En general es bien tolerada y podría ser en el futuro un fármaco para rescatar a los pacientes del OFF de forma rápida.
AMANTADINA
Es un fármaco antagonista de los receptores NMDA del glutamato. Es eficaz y de uso clínico para tratar las discinesias según las recomendaciones de la MDS (Fox y cols. 2018). En un estudio con ADS 5102 (Adamas Pharmaceuticals) a dosis de 340 mg, multicéntrico (39 hospitales de Europa y Estados Unidos), doble ciego randomizado frente a placebo, en pacientes de entre 30 y 85 años con al menos 2 puntos en el ítem 4.2 de la escala MDS-UPDRS (discinesias que afectan a las actividades diarias al menos de forma moderada) observaron beneficio en las discinesias (Oertel 2017). La edad media era de 64 años y hubo ya mejoría en la escala que usaron para medir las discinesias (UDyRS) a las 2 semanas y se mantuvo después de 3 meses (reducción de 20.7 puntos con AD 5102 frente a 6.3 con placebo). Esto se acompañó de un incremento del tiempo ON sin discinesias discapacitantes y mejoría en el impacto que ocasionaban las discinesias. Como efecto secundario, comentar que un 8% de los que recibieron el fármaco presentaron alucinaciones visuales frente a un 5% del grupo placebo.
CAMICINAL
Camicinal (GSK962040; GlaxoSmithKline) es un agonista del receptor de la motilina, que ha demostrado mejorar el vaciamiento gástrico en voluntarios sanos y en pacientes con gastroparesia diabética. En pacientes con Parkinson también es frecuente la gastroparesia y esto explica los síntomas gastrointestinales frecuentes y también falta de respuesta al tratamiento por malabsorción.
Facilitar el vaciamiento gástrico podría mejorar los síntomas gastrointestinales pero también favorecer una mayor absorción de levodopa y mejorar también el estado motor y las complicaciones motoras. En un estudio fase 2 (NTC01602549; Marrinan y cols. 2018) 38 pacientes recibieron camicinal (1 pastilla al día de 50 mg) y 20 placebo por 7 a 9 días. Los pacientes tratados con camicinal alcanzaron niveles en plasma más rápido de levodopa y esto se acompañó significativamente frente a placebo de una reducción del tiempo OFF (2.31 frente a 1.22 horas), incremento del tiempo ON (1.88 horas frente a 1.06) y reducción de la puntuación total en la escala MDS-UPDRS (cognición/actividades de la vida diaria/estado motor/complicaciones motoras) en 12.5 puntos. Los eventos adversos fueron similares en ambos grupos, el más frecuente cefalea y fatiga.

MOLÉCULAS CON EFECTO NEUROPROTECTOR
NILOTINIB
Nilotinib (Novartis) es un medicamento aprobado y con indicación en leucemia, pero no en enfermedad de Parkinson. Es un inhibidor de una enzima (tirosina quinasa) que promueve la agregación de alfa-sinucleína, luego el objetivo es que inhibiendo tal enzima se reduzca el acúmulo de alfa-sinucleína. Hay un estudio, Nilo-PD trial, con 135 pacientes reclutados en 25 centros de Estados Unidos. Hay dos cohortes. La cohorte 1 (75 pacientes) son pacientes con Parkinson de más de 5 años de evolución que ya reciben levodopa y se randomizan a recibir 300 mg de Nilotinib, 150 mg de Nilotinib o placebo. La cohorte 2 (60 pacientes) son por el contrario pacientes de menos de 2 años de evolución sin tratar. El primer paciente incluido de la cohorte 1 fue en NOV/17 y el objetivo es que el 100% de los pacientes de la cohorte 1 hayan sido seleccionados y randomizados en DIC/18. En 2019 se haría el análisis y posteriormente se empezaría con la cohorte 2. Ya hay datos en cualquier caso que demuestran como nilotinib incrementa el metabolismo de la dopamina y reduce los niveles de alfa-sinucleína oligomérica que fueron presentado en el XXIII World Congress on Parkinson Disease and Related Disorders en Lyon.

AMBROXOL
Se está llevando a cabo un ensayo clínico llamado AIM-PD trial (NCT02941822) con esta molécula, que es un mucolítico. Ya el año pasado en la reunión de la MDS en Vancouver se comentó pero sigue sin haber resultados aunque lo esperable es que estén para este año a finales o para el próximo año. Se han incluido 20 pacientes, 10 con enfermedad de Parkinson esporádica y 10 con mutación de la GBA (glucocerebrosidasa). La dosis administrada es de 420 mg 3 veces al día por 6 meses. Esta molécula es capaz de incrementar la actividad de la enzima del gen de la glucocerebrosidasa (GCase) y esto facilitaría la degradación de alfa-sinucleína. El objetivo primerio es medir la función de la enzima y los niveles de ambroxol en sangre y LCR, y los secundarios, seguridad y tolerabilidad.

EXENATIDA
Exenatida (Astra Zeneca) es un agonista del receptor GLP-1 que tiene indicación y se usa como antidiabético para la diabetes tipo 2. En modelos animales y estudios in vitro con cultivos celulares se ha observado que reduce la alfa-sinucleína (Harkavyi y cols. 2008; Bertlisson y cols. 2008; Li y cols. 2009; Kim y cols. 2009; Rampersaud y cols. 2012; Aksoy y cols. 2017; Yun y cols. 2018). En 2013 ya se publicó un estudio (Avilés-Olmos y cols.) con resultados positivos; 45 pacientes con Parkinson con afectación moderada fueron randomizados a recibir una inyección subcutánea de exenatida o bien placebo durante 12 meses, habiendo mejoría en la MDS-UPDRS de 2.7 puntos frente al empeoramiento en el grupo control de 2.2 puntos, y además fue bien tolerada. En relación con esto, la presencia de diabetes se ha relacionado con mayor afectación cognitiva y alteraciones de la marcha y del equilibrio en pacientes con Parkinson. La HbA1c, marcador del control de la glucemia predijo la progresión clínica a los 4 años según datos de la cohorte DeNoPa Cohort. El Exanatide PD 2 es un ensayo doble ciego randomizado frente a placebo en el cual el objetivo primario era comparar los cambios en la afectación motora (UPDRS-III) (Athauda y cols. 2017). Recibieron 32 pacientes con Parkinson exenatide (2 mg/día) y 30 placebo. A las 60 semanas, los tratados con exenatide había mejorado 1 punto la UPDRS-III mientras que el grupo placebo empeoró 2.1 puntos. Los efectos secundarios más frecuentes fueron reacciones locales en el lugar de inyección y gastrointestinales, pero en general fue bien tolerado. La cuestión es si se debe a un efecto sintomático o a un efecto neuroprotector. Exenatide atraviesa la barrera hematoencefálica y llega al sistema nervioso central, siendo la proporción en líquido cefalorraquídeo frente a sangre de 2.7%. La idea es continuar el seguimiento los pacientes por más tiempo con la intención de conocer si puede tener un efecto modificador o protector de la progresión de la enfermedad.

De otras moléculas con efecto neuroprotector como israpidina (antihipertensivo que actúa a nivel de la mitocondria y reduce el estrés oxidativo), inosina (tratamiento para trastornos autoinmunes que reduce el estrés oxidativo), ácido ursodesoxicólico (tratamiento de la cirrosis biliar primaria que actúa a nivel de la mitocondria en pacientes con mutación PARKIN), deferiprona (indicado en talasemia, actúa a nivel del hierro), lixisenatida (para la diabetes tipo 2, reducen el estrés oxidativo y tendrían potencial efecto neurotrófico), simvastatina (hipolipemiante que reduce estrés oxidativo y actuaría a nivel de la alfa-sinucleína y reduciendo la inflamación), o salbutamol (para el asma, actuaría a nivel de la alfa-sinucleína), no se comentó nada en la Sesión Plenaria.

INMUNOTERAPIA
Como bien sabemos hay inmunoterapia activa (vacunas; el anticuerpo lo genera el propio individuo) y pasiva (el anticuerpo ya está sintetizado y se administra desde fuera). El objetivo es que los anticuerpos ataquen la alfa-sinucleína y bloqueen su agregación para frenar la progresión de la enfermedad. Hay actualmente 4 anticuerpos en desarrollo:
1) PRX002/RG7935 (PRASINEZUMAB). Es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG1. En fase 2. Es de Roche.

2) BIIB054. Es un anticuerpo monoclonal completamente humano IgG1. En fase 2. Es de Biogen.

3) Lu AF82422. Es un anticuerpo monoclonal completamente humano IgG1. En fase 1b. Es de Lundbeck.

4) MEDI1341. Es un anticuerpo monoclonal completamente humano IgG1. En fase 1. Es de Astra Zeneca / Takeda.

Los datos más avanzados son de PRX002, que ha demostrado ser bien tolerado y reducir de forma drástica los niveles de alfa-sinucleína total en sangre, algo ya publicado. Como mayor novedad, se presentó el estudio PASADENA (P255. Mollenhuer). Es un estudio multicéntrico doble ciego (NCT03100149), fase 2 que evalúa la eficacia del anticuerpo monoclonal PRX002/RG7935 (Prothena Biosciences) en pacientes con enfermedad de Parkinson de menos de 2 años de evolución en estadio I o II de H&Y. Hay dos partes. En la parte I durante 52 semanas un grupo recibe el fármaco y otro placebo. En una parte II, todos reciben el fármaco. El estudio está en marcha en proceso de reclutamiento y no hay resultados. El objetivo es reclutar en torno a 300 pacientes randomizados 1:1:1, recibiendo dosis alta del anticuerpo, baja del anticuerpo y placebo. El objetivo es analizar los cambios en la escala UPDR I a III (estado clínico). Los objetivos secundarios son observar cambios en neuroimagen funcional sobre la función dopaminérgica (DATSCAN), cambios en la subescala UPRS-III (estado motor), tiempo hasta necesidad de empezar con tratamiento dopaminérgico y seguridad y tolerabilidad.

También se presentaron datos de otro anticuerpo, BIIB054. Son del estudio BIIB054 SAD, ensayo randomizado doble ciego con dosis ascendentes del anticuerpo. El objetivo primario era la seguridad. BIIB054 mostró ser seguro y bien tolerado, siendo la cefalea el evento adverso más frecuente, de hasta un 33% (pero también ese porcentaje fue observado en placebo). Además, en todos los pacientes, tanto a dosis de 15 como de 45 mg/kg, se detectaron complejos en sangre periférica de anticuerpo y alfa-sinucleína. Hay otro estudio con este anticuerpo que se presentó en Póster (P.39. Parkinson Study Group). Es el estudio BIIB054 SPARK Trial (Biogen), un ensayo que evalúa la seguridad y el efecto biológico de este anticuerpo frente a placebo. Pacientes sin tratamiento con diagnóstico reciente de enfermedad de Parkinson serán reclutados en 90 centros de todo el mundo y recibirán por vía intravenosa el anticuerpo o bien placebo, mensualmente. Habrá 4 brazos, 3 recibirán el anticuerpo a diferentes dosis (250, 1250 y 3.5000 mg) y el cuarto placebo, durante el primer año. El segundo año los que recibieron placebo se asignarán a uno de los brazos de anticuerpo. El objetivo primario será observar los cambios en la escala MDS-UPDRS (estado clínico). Como secundarios, DAT, inmunogenicidad y marcadores en sangre y líquido cefalorraquídeo. Actualmente está en fase de reclutamiento y no hay resultados.

Con respecto a la inmunoterapia activa, las vacunas, están las vacunas PD01A y PD03A, que han demostrado que inducen la producción de anticuerpos que preferentemente atacan la alfa-sinucleína agregada y que forma las fibrillas frente a la monomérica. En el caso de PD01A el efecto adverso más frecuente fueron las reacciones locales, presentes hasta en un 55% de los pacientes, pero no se han reportado eventos adversos graves. Con 4 dosis de vacuna de PD01A se ha comprobado que existe una respuesta inmune humoral y se producen anticuerpos con niveles máximos antes de 20 semanas, después los niveles van descendiendo progresivamente y un nuevo recuerdo (vacuna) a la semana 120 induce una nueva respuesta inmune con elevación de los niveles de anticuerpos. Los anticuerpos no sólo aparecen en sangre sino también en líquido cefalorraquídeo, indicando que podrían actuar contra la alfa-sinucleína depositada en el cerebro. La relación entre los niveles en liquido y suero es de 0.3%. Además, PD01A también induce anticuerpos (AFF008A) que reconocen la alfa-sinucleína agregada en el cerebro de pacientes con Parkinson comparado con el cerebro (muestras patológicas) de controles. En otro estudio con PD01A (AFF011) se hizo un seguimiento de un año y observaron que un 89% presentaron reacciones locales (la mayoría leves y no mayor que en placebo) pero ninguna reacción grave. También demostraron inmunogenicidad con la producción de anticuerpos contra la alfa-sinucleína. En general las vacunas son seguras, inducen respuesta inmune y se produce anticuerpos que se detectan en sangre y sistema nervioso (en líquido cefalorraquídeo e incluso en muestras patológicas de cerebros). Sin embargo, queda por ver el efecto de todo esto en cuanto a la ralentización de la progresión de la enfermedad. Son necesarios datos de la evolución clínica a largo plazo y también queda por saber el efecto de la inmunización a largo plazo. ¿cada cuánto habría que vacunarse?


Este es el resumen de los ENSAYOS CLÍNICOS SOBRE SÍNTOMAS MOTORES DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON. En otro POST comentaremos lo más relevante sobre síntomas no motores, que la verdad, hay mucho que contar.


DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUF (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL), FERROL, A CORUÑA

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