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Especial Reunión Academia Americana de Neurología parte II

Os presentamos aquí la parte II del Especial sobre lo más relevante en Parkinson presentado en la Reunión de la Academia Americana de Neurología celebrada estos días en Los Ángeles. Esperemos que os guste.
Trasplante de células madre: resultados del ensayo fase I NCT02452723.
Estudios en modelos animales de Parkinson han demostrado que la implantación de células neuronales que provienen de células madre pluripotenciales implantadas en la sustancia nigra con intención de regenerar la vía nigro-estriada es un procedimiento seguro y bien tolerado a dosis altas sin provocar toxicidad o el desarrollo de tumores. Se presentaron datos muy preliminares del primer estudio en humanos. Se dividieron 12 pacientes en 3 grupos de 4 cada uno, que recibieron dosis de 30, 50 y 70 millones de células. Se les inyectaba hasta 7 depósitos celulares en cada hemisferio cerebral mediante esteroataxia a nivel de núcleo caudado, putamen y sustancia nigra. Los pacientes son evaluados cada 12 meses durante 5 años. El objetivo principal es vigilar la seguridad y aparición de efectos secundarios. Otros objetivos son observar cambios a lo largo del seguimiento en muchas escalas para ver el efecto de la terapia.
Aportan datos preliminares; un total de 4 pacientes fueron trasplantados con 30 millones de células y un total de 2 con 50 millones. No hubo acontecimientos adversos graves. Unos 6 meses después del trasplante los 4 pacientes que recibieron 30 millones de células presentaron mejorías del 53% en la escala de trastorno de control de impulsos, 35% en depresión, 25% en tiempo OFF y 16% en calidad de vida.
Conclusión: Los datos preliminares sugieren que el trasplante de células neuronales derivadas de células madre pluripotenciales aplicado en enfermos de Parkinson podría ser seguro, bien tolerado y eficaz. Es pronto para sacar conclusiones y será necesario ver la respuesta a largo largo y en muchos pacientes, pero la idea es buena y tiene sentido; implantar células que se transforman en aquellas que faltan para producir lo que falta, en este caso, dopamina.
Levodopa administrada mediante píldora “acordeón” para tratar los síntomas del Parkinson: resultados farmacocinéticos y de seguridad en sujetos sanos.
La levodopa es el mejor tratamiento sintomático para el Parkinson. Sin embargo, su administración produce una estimulación cerebral muy pulsátil y poco fisiológica y su vida media es corta, lo que obliga a tener que administrarse varias veces al día. Esto a la larga contribuye al desarrollo de complicaciones motoras por lo que pastillas que permitan conseguir una estimulación más pausada de dopamina son necesarias.
Se presentaron datos farmacocinéticos y de seguridad de una pastilla “acordeón”, que queda almacenada en el estómago y va liberando poco a poco levodopa. Un estudio (IN11005) se realizó en 18 voluntarios sanos que recibieron una dosis única de levodopa “acordeón” (500 mg de levodopa) y también en otro momento dos dosis de levodopa convencional separadas 4 horas (de 250 mg cada una, en total 500 mg) con un periodo de tiempo de lavado entre una intervención y otra de 7 días. En otro estudio, IN14001 (30 voluntarios sanos), analizaron las interacciones de la levodopa “acordeón” con las comidas. Comparado con la levodopa convencional, la píldora “acordeón” presentaba un periodo de tiempo durante el que se absorbía levodopa mucho más largo (10 frente a 2 horas), una vida media más larga (5.2 frente a 1.8 horas) y un menor pico en sangre (concentración máxima, 1.9 frente a 4.0 ng/mL). No hubo cambios cuando se administró con comida con altas calorías frente a bajas calorías. El evento adverso más frecuente fue las naúseas, ocurriendo en el 17% de los sujetos que recibían comida con altas calorías, 26% con media o bajas calorías y 40% con comida rápida.
Conclusión: La levodopa administrada mediante una pastilla “acordeón” permite que no se alcancen picos de levodopa tan pronunciados y su efecto se prolongue durante 10 horas. Esto podría potencialmente facilitar el cumplimiento al ser más sencillo (menos tomas), mejorar las complicaciones motoras en pacientes fluctuantes y prevenir las mismas. Todo esto está por demostrar, pero a priori es interesante. Será necesario ver la tolerabilidad dado el porcentaje de sujetos que desarrollan nauseas. Hay estudios en pacientes en fase III en marcha. El tiempo dirá que sucede.
La infusión de levodopa enteral (DUODOPA) mejora las discinesias de los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada y es segura a dosis de más de 1 cartucho al día.
Se presentaron resultados interesantes y novedosos del estudio GLORIA. Se trata de un análisis con 375 pacientes tratados con infusión continua de levodopa enteral (DUODOPA). Dividieron a un total de 258 pacientes seguidos durante dos años con la medicación en dos grupos: grupo 1, los que tenía al inicio < 4 horas con discinesias (movimientos involuntarios excesivos) (118 pacientes); y grupo 2, los que tenía ≥ 4 horas (139 pacientes). Quisieron analizar cómo respondían al tratamiento los que tenían discinesias significativas (grupo 2). Observaron como en el grupo con discinesias significativas (grupo 2), se redujo el tiempo medio de discinesias en más de un 50%, pasando de unas 7 horas con discinesias al inicio del estudio a unas 3 horas a los 12 meses y que este beneficio se mantenía después de 2 años. En ambos grupos hubo beneficio a nivel de calidad de vida, reducción del tiempo OFF y autonomía para las actividades diarias. Fue bien tolerada.
Por otra parte, en otro trabajo presentado en la AAN sobre datos de este estudio se observó que los pacientes que recibían más de 1 cartucho al día de medicación (2 gramo de levodopa; eran 72 de 412, un 17%) tenían más eventos adversos pero no abandonaban la terapia más frecuentemente. Además una gran mayoría (76%) recibían sólo DUODOPA durante el día sin otro tratamiento para el Parkinson, no estando peor que aquellos que recibían algún otro tratamiento añadido.
Conclusión: Cuando el paciente tiene bastante tiempo al día discinesias, la infusión de levodopa puede mejorar las mismas reduciendo el tiempo con discinesias en más del 50% y esto se acompaña de mejorías en la calidad de vida y otras complicaciones de la enfermedad. DUODOPA es segura en monoterapia. Con dosis de más de 1 cartucho hay que tener cuidado con los efectos secundarios, pero el riego de abandono no se incrementa.
NP002, un agente colinérgico para tratar los bloqueos de la marcha y discinesias.
En la enfermedad de Parkinson la alteración del neurotransmisor acetilcolina se relaciona con síntomas como los bloqueos de la marcha, discinesias o la demencia. NP002 podría ser capaz de reducir las caídas y discinesias mediante la estimulación de receptores colinérgicos. Se presentaron resultados de un ensayo clínico con 12 centros participando, doble-ciego, randomizado, en el que se incluyeron 65 pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada (35 recibieron el fármaco y 30 placebo). NP002 fue administrada 4 veces al día durante 10 semanas a dosis de 1 mg cada 6 horas hasta llegar a un máximo tras escalada de 24 mg/día. NP002 fue seguro y bien tolerado.
Las nauseas fue el evento adverso más frecuente. Un 40% de los que recibieron el fármaco frente a un 10% de los que recibieron placebo redujeron sus caídas acompañándose de una reducción en la puntuación de la escala de bloqueos de la marcha (FOG; 34% frente a 13%). Las discinesias en conjunto (medidas con la escala UDyRS) presentaron tendencia a la mejoría, resultando significativa la mejoría en la parte de deambulación de dicha escala de discinesias.
Conclusión: NP002, un agonista directo colinérgico mejora dos síntomas frecuentemente refractarios: las caídas y los bloqueos de la marcha. Además también puede mejorar las discinesias. Cada vez hay más evidencia de que no sólo influye la falta de dopamina sino que en los pacientes con Parkinson hay muchos otros neurotransmisores afectados y que actuando sobre ellos podremos mejorar algunos síntomas.
El ejercicio físico aeróbico induce cambios favorables en las conexiones cerebrales de los pacientes con Parkinson.
El uso de técnicas de resonancia magnética de tensor de difusión (TDI) en pacientes con Parkinson muestra una progresiva reducción de la fracción de anisotropía (FA) y un incremento de la difusividad, sugiriendo un deterioro de la sustancia blanca progresivo (conexiones entre las neuronas). En modelos animales, el ejercicio físico aeróbico ha demostrado mejorar la integridad de la red neuronal. Se presentó un estudio en el que se incluyeron a 49 pacientes que realizaban ejercicio físico aeróbico (caminar) en sesiones de 45 minutos 3 veces / semana. Realizaron resonancia magnética con TDI antes de empezar y después de la intervención (6 meses). Tras el ejercicio se observó una reducción de la difusividad media en el fascículo longitudinal superior y corona radiadas izquierdos y aumento de la FA en la corona radiada derecha. Las mejorías más importantes se relacionaron con la mayor realización de ejercicio.
Conclusión: La integridad de la red de conexiones de neuronas en los pacientes con Parkinson mejora con el ejercicio físico aeróbico. Es necesario realizar un ensayo randomizado con evaluador ciego para confirmar estos hallazgos.
Esperemos que os haya gustado y os resulte de interés.
Para más información sobre avances científicos podéis consultar otros POST publicados en la web y para cositas más sencillas sobre la enfermedad podéis visitar www.conoceelparkinson.org.

Dr. Diego Santos García
Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol (CHUF), A Coruña

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