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Fenotipos en la enfermedad de Parkinson: Una misma enfermedad, muchas diferentes.

• El genotipo es el conjunto de genes que posee un individuo mientras que el fenotipo es la manera en la que se presenta clínicamente el genotipo.

• El fenotipo viene determinado por la interacción del genotipo con los factores ambientales que actúan sobre esa información genética, de forma que el fenotipo es cualquier característica detectable en el paciente (estructural, bioquímica, fisiológica o conductual) determinada por la interacción entre su genotipo y el ambiente.

• En la enfermedad de Parkinson se han descrito principalmente 3 fenotipos motores: tremórico, PIGD (inestabilidad postural y trastorno de la marcha) e indeterminado.

• El tremórico es aquel en el que predomina el temblor y la evolución es más benigna.

• Desde el punto de vista no motor se han definido principalmente 5 fenotipos: cognitivo, neuropsiquiátrico, con trastornos del sueño, olfatorio y autonómico.

• El fenotipo motor y no motor puede cambiar a lo largo de la evolución de la enfermedad. Queda mucho por saber sobre qué influye y de que depende esto.

• Identificar el fenotipo del paciente puede ayudar en la práctica clínica a intentar establecer un pronóstico a medio y/o largo plazo. • En la enfermedad de Parkinson se cumple al 100% lo de "no hay enfermedades sino enfermos". Cada enfermos es diferente y su manejo siempre debe ser individualizado.
Hola a todos. Soy Diego Santos García, neurólogo del CHUF (Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol, A Coruña). Algo clave en la enfermedad de Parkinson es que el pronóstico es muy variable de unos pacientes a otros y necesitamos conocer marcadores que nos ayuden a saber cómo va a evolucionar la enfermedad del paciente. En base a esto, se han descrito distintos fenotipos, que reflejan las distintas presentaciones de la enfermedad de Parkinson y la evolución diferente de unos casos a otros. De todo esto, muy interesante, es de lo que vamos a hablar.

Para ello tengo el placer de poder entrevistar a la Dra. Inés Legarda Ramírez, Médico de Neurología y Experta en Enfermedad de Parkinson y Otros Trastornos del Movimiento del Hospital Son Espases de Palma de Mallorca.

Buenos días Inés y muchas gracias ante todo por tu tiempo y disposición a llevar a cabo esta entrevista. Sabemos que la evolución de la enfermedad es totalmente diferente de unos pacientes con Parkinson a otros. ¿A qué se debe?; ¿qué factores influyen?

Hola, es un placer estar aquí. Efectivamente, la enfermedad de Parkinson es muy heterogénea tanto en su forma de presentación como en su evolución posterior. Podemos encontrarnos a un paciente que presenta leve temblor y torpeza en una mano y progresa muy lentamente o a otro con afectación bilateral sin temblor y con graves problemas en la marcha y caídas, y ambos serán diagnosticados de enfermedad de Parkinson. Esta heterogeneidad tiene claras consecuencias en las limitaciones que presentará el paciente y en el manejo terapéutico que será necesario. Se han descrito diversos factores relacionados con ello como las características clínicas de la enfermedad y sabemos que la edad de inicio de la enfermedad o los síntomas clínicos predominantes influyen en la evolución. Así, los pacientes que inician la enfermedad más tarde tienen peor evolución con mayor incidencia de deterioro cognitivo que aquellos que tienen sus primeros síntomas siendo más jóvenes. La genética es otro factor determinante ya que se han descrito varias mutaciones genéticas implicadas que conllevan el desarrollo de una enfermedad de Parkinson con unas características en muchas ocasiones distintas a la enfermedad de Parkinson idiopática y, en algunas ocasiones, con características muy específicas como es la distonía de extremidad inferior característica del gen de la parkina. Por último, un factor que no podemos olvidar es la lesión neuropatológica subyacente que en último término es la que va a determinar la sintomatología en cada paciente.
La genética tiene un papel muy importante. ¿Qué es el genotipo de un paciente?; aplicado al Parkinson, ¿qué importancia tiene?
El genotipo es el conjunto de genes o la información genética que posee un paciente. En la enfermedad de Parkinson en concreto es muy importante porque en los últimos años se han descrito diferentes genes implicados en el desarrollo de formas familiares de la enfermedad, algunas de ellas con patrón de herencia autosómica dominante (en este caso la probabilidad de transmitir el gen a la descendencia con la mutación es de un 50%; ejemplo, LRRK2) y otras autosómica recesiva (en este caso la probabilidad de transmitir el gen a la descendencia es de un 25%; ejemplo, Parkina). Esto significa que ser portador de esta información genética va a conllevar tener mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Por el momento, en la práctica clínica se realizan estudios genéticos solo en los pacientes con enfermedad de Parkinson que tienen antecedentes familiares o que presentan características clínicas que hacen sospechar una mutación genética.
Algo importante es que una cosa es heredar el gen y otra que se llegue a expresar el mismo. Puede haber pacientes portadores porque algunas mutaciones tienen una penetrancia baja, es decir, sólo se expresan en un 30-40% de los casos. Finalmente, hay factores poligénicos, que son pequeñas mutaciones que todas juntas incrementan un poco el riesgo de desarrollar Parkinson.

Una cosa es la genética y otra cómo se expresan los genes y cuáles son los síntomas que los pacientes llegan a desarrollar. ¿Qué es el fenotipo?
El fenotipo viene determinado por la interacción del genotipo con los factores ambientales que actúan sobre esa información genética, de forma que el fenotipo es cualquier característica detectable en el paciente (estructural, bioquímica, fisiológica o conductual) determinada por la interacción entre su genotipo y el ambiente. De otra manera podemos decir que el fenotipo es la manera en la que se presenta clínicamente el genotipo.

En el caso de la enfermedad de Parkinson se han descrito distintos fenotipos. ¿Cuáles?
Dada la heterogeneidad que tiene la enfermedad de Parkinson se ha trabajado mucho en determinar distintos grupos de pacientes usando diferentes criterios. Fundamentalmente se han descrito los fenotipos según las características clínicas de los pacientes aunque también se han realizado agrupaciones atendiendo a la información genética o neuropatológica. En cuanto a los fenotipos clínicos, desde hace muchos años se han utilizado distintos criterios como la edad de inicio de la enfermedad o el patrón de deterioro cognitivo; sin embargo, la agrupación más frecuente se ha hecho según los síntomas motores predominantes, lo que conocemos como fenotipos motores. Más recientemente en los últimos años, se han publicado agrupaciones en función de los síntomas no motores y así tenemos los fenotipos no motores.

En relación con los fenotipos motores, ¿qué nos puedes decir?, ¿cuáles son?
Los fenotipos motores se definen en función de las características clínicas motoras del paciente siendo los más conocidos y utilizados en estudios e investigación el fenotipo predominantemente tremórico, el fenotipo PIGD (inestabilidad postural y trastorno de la marcha) y el fenotipo indeterminado que agrupa a todos aquellos pacientes que no cumplen los criterios para ser incluidos en los dos anteriores.

¿Qué síntomas se asocian o son más característicos de cada fenotipo motor?
El fenotipo tremórico como su nombre indica se caracteriza por presentar temblor como síntoma predominante, suele ser más asimétrico y su evolución es más benigna mientras que el fenotipo PIGD se caracteriza por tener mayor afectación motora con mayor trastorno de la marcha y de la postura, presencia de freezing (fenómeno de congelación de la marcha) y mayor inestabilidad con caídas; este fenotipo además suele asociar con mayor frecuencia síntomas no motores como trastornos del sueño, depresión y ansiedad, y además los pacientes con este fenotipo presentan más complicaciones motoras relacionadas con la medicación como son las fluctuaciones o las discinesias. En el fenotipo indeterminado incluiríamos aquellos pacientes que tienen características solapadas de los otros dos fenotipos.

Y la calidad de vida, ¿es peor en algún tipo de fenotipo?; ¿por qué?
En distintos estudios publicados se ha demostrado que el fenotipo PIGD tiene peor calidad de vida medido con diferentes escalas específicamente diseñadas para ello. Este detrimento de la calidad de vida en este grupo de pacientes se ha puesto en relación con la mayor carga de síntomas no motores que presentan, como síntomas neuropsiquiátricos o deterioro cognitivo, además de las mayores limitaciones motoras que sufren estos pacientes por la inestabilidad y las caídas.
¿El fenotipo motor cambia a lo largo del tiempo o un paciente siempre tiene el mismo?
El fenotipo motor no es estable a lo largo de la evolución. No disponemos de mucha información con respecto a este tema pero sí conocemos los resultados de un estudio internacional longitudinal en el que se ha estudiado el cambio de fenotipo al año de seguimiento. En los tres fenotipos motores se observó que un porcentaje de los pacientes cambiaban de fenotipo con una mayor inestabilidad en el fenotipo indeterminado y en el PIGD mientras que el porcentaje más bajo de cambio se observó en el fenotipo tremórico. No se conocen los factores relacionados con la inestabilidad de los fenotipos pero el tiempo de evolución podría estar relacionado, es decir, que en las fases iniciales haya más posibilidades de variación mientras que con el paso del tiempo se adquiera mayor estabilidad. Se están analizando otros factores que pudieran influir como por ejemplo el tratamiento utilizado. Tampoco está muy claro cuanto tiempo podemos esperar para saber que un paciente tiene un fenotipo estable y de esta manera estar más seguros de su pronóstico, por ejemplo, si un paciente tiene al inicio fenotipo tremórico y después de 5 años lo sigue teniendo, ¿lo tendrá siempre y su pronóstico será pues más benigno?
¿Piensas que el fenotipo motor que tiene un paciente nos puede ayudar a predecir cuál va a ser su evolución?
Creo que sí, actualmente tenemos mucha información acerca de los distintos fenotipos y sabemos que algunos de ellos se asocian a una progresión más rápida o a la presencia más frecuente de síntomas no motores más invalidantes como el deterioro cognitivo o síntomas psicóticos. Sin embargo, no disponemos de marcadores que nos permitan establecer un pronóstico certero, así que no debemos olvidar que cada paciente tiene su propia enfermedad con su propia evolución.

En los últimos años hemos aprendido mucho y sabemos que la enfermedad cursa no sólo con síntomas motores sino también no motores y que son claves porque según el paciente pueden predominar unos u otros. ¿También hay fenotipos no motores?
Pues sí, efectivamente, la enfermedad clásicamente se conocía como una enfermedad eminentemente motora que cursaba con temblor, bradicinesia y rigidez pero desde hace un tiempo sabemos que los síntomas no motores forman parte de la enfermedad de la misma manera que los síntomas motores. El dolor, los trastornos del sueño, la ansiedad y la depresión, las alteraciones de esfínteres, la disfunción sexual o el deterioro cognitivo ocurren en algún momento de la evolución de la enfermedad y, además, tienen gran repercusión en la calidad de vida de los pacientes. Por ello, se les ha prestado mucha atención y se han estudiado exhaustivamente en los últimos años. Y consecuentemente se han descrito también fenotipos no motores.
¿Cuáles son los fenotipos no motores más característicos o identificados?; ¿tienen valor para el médico?
Se han propuesto muchos fenotipos no motores distintos pero los cinco más establecidos son: el cognitivo que se caracteriza por presentar afectación cognitiva temprana en la evolución; el neuropsiquiátrico, cuyos rasgos predominantes son la apatía, la ansiedad o la depresión; el fenotipo que cursa con trastornos del sueño como síntoma más importante, fundamentalmente el trastorno del sueño REM (durante el sueño el paciente grita, chilla, llora, se ríe, se mueve...); el olfatorio en el que hay una pérdida de olfacción grave desde años antes de que comience la enfermedad; y el autonómico, que cursa con mayores quejas gastrointestinales y genitourinarias. Habitualmente hay mucha superposición de estos fenotipos y al igual que ocurre con los fenotipos motores pueden variar con el tiempo. La importancia radica en primer lugar en reconocer y dar la importancia que se merecen a este grupo de síntomas y, en segundo lugar, en que algunos de estos síntomas no se deben a la depleción dopaminérgica sino a la alteración de otros neurotransmisores y consecuentemente, debemos plantearnos otras estrategias terapeúticas más adecuadas.
Estos síntomas no motores se suelen relacionar con los motores, es decir, según el fenotipo motor ¿suele predominar uno u otro fenotipo no motor?
Pues sí, se correlacionan los unos con los otros, en el fenotipo olfatorio por ejemplo ocurren más frecuentemente discinesias, el fenotipo del sueño se asocia con bloqueos de la marcha, el neuropsiquiátrico suele ocurrir en pacientes con fenotipo motor más grave con inestabilidad en la marcha y fluctuaciones motoras y el cognitivo se relaciona con el fenotipo motor no tremórico.

Realmente hablando de todo esto, genes, síntomas, fenotipo…, uno se da cuenta que poco tiene que ver la enfermedad por ejemplo de un paciente que debuta con 30 años y una mutación genética que un caso esporádico de debut a los 80 años. En tu opinión y sobre algo muy discutido en los últimos años, ¿la enfermedad de Parkinson es una enfermedad como tal o piensas que realmente es un síndrome con múltiples presentaciones y manifestaciones muy variadas de unos pacientes a otros?
Yo me decantaría porque se trata de un síndrome con múltiples presentaciones muy variadas relacionadas con que el proceso neurodegenerativo cerebral sea más circunscrito o más extenso y en el que hay muchos factores implicados, algunos que conocemos como la genética y otros aún por descubrir.

En la práctica clínica, ¿tu sueles analizar el fenotipo del paciente y te ayuda a dar respuesta al paciente sobre cómo puede ser que vaya evolucionando su enfermedad?
Yo sí que analizo el fenotipo de mi paciente. En primer lugar me ayuda a establecer una posible evolución y pronóstico y en segundo lugar a elegir un tratamiento más adecuado. Puedo escoger unos fármacos u otros según las complicaciones que prevea que puedan ocurrir en función del fenotipo que presenta el paciente; por ejemplo, si creo que por el fenotipo existe más riesgo de que aparezcan alucinaciones puedo evitar o usar dosis más bajas de algunos medicamentos con más posibilidades de desencadenarlas. En cualquier caso, yo siempre individualizo cada caso ya que cada paciente tiene sus propias características y circunstancias que hay que tener en cuenta.

Finalmente, has presentado en Hong-Kong un trabajo de la cohorte de pacientes con Parkinson COPPADIS que trata sobre los fenotipos motores. ¿Qué nos puedes decir resumidamente sobre lo más relevante del trabajo y porqué tiene su importancia?
El estudio COPPADIS es un estudio multicéntrico que estamos llevando a cabo en España en el que colaboran más de 30 centros, y se han incluido casi 700 pacientes además de 200 controles. En este trabajo en concreto hemos determinado tres fenotipos motores diferenciados y hemos analizado sus características clínicas basales. El fenotipo más prevalente en nuestra población es el tremórico. Hemos comprobado que existen claras diferencias entre ellos siendo el fenotipo tremórico el de evolución más benigna mientras que el PIGD es que el que se asocia con más problemas en la marcha, con caídas y fenómenos de congelación y más síntomas no motores como fatiga, dolor o apatía. También hemos observado que los pacientes con el fenotipo PIGD toman más número de pastillas y mayores dosis de fármacos probablemente por la mayor severidad de este fenotipo. En realidad, nuestros resultados son similares a los publicados en otros estudios. La importancia que tienen estos resultados es la posibilidad de profundizar en el conocimiento de la enfermedad, realizar pronósticos más certeros y establecer tratamientos más dirigidos.

Pues yo creo que con esto es suficiente, Inés. Muchísimas gracias por toda la información y tu tiempo. Ha sido un verdadero placer. Un abrazo.
Muchas gracias a ti. Un placer igualmente.


Pues esto ha sido todo. Espero que os haya resultado de interés. Aprovecho para recordad que dicho todo esto y habiendo hablado de los diferentes síntomas y la gran variabilidad de unos pacientes a otros, en realidad la enfermedad de Parkinson es la de cada paciente. No hay dos pacientes iguales, y los médicos, siempre intentamos ayudar teniendo en cuenta todas las circunstancias particulares de cada paciente. Como ya se dijo, “no hay enfermedades sino enfermos”. Muchas gracias.

DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUF (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL), FERROL, A CORUÑA

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