Especial párkinson avanzado | HIFU, LIFU y otras terapias neuroquirúrgicas
diciembre 28, 2017
Los 10 artículos científicos sobre Párkinson más relevantes del 2017 (PARTE II)
diciembre 30, 2017
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Los 10 artículos científicos sobre Párkinson más relevantes del 2017 (PARTE I)

El 2017 ha sido, de nuevo, un año muy especial para nosotros. Con este este recopilatorio de los 10 artículos más importantes del 2017 cerramos un año lleno de ilusión, proyectos y emociones en el que nos habéis acompañado como siempre.
Este año 2017 se publicó un estudio en Lancet Neurology (Schrag et al. Lancet Neurol 2017;16:66.75) en el que siguieron a 390 pacientes recién diagnosticados de enfermedad de Parkinson durante dos años e identificaron aquellos que desarrollaron problemas cognitivos. Encontraron que las 5 variables que predijeron el desarrollo de deterioro cognitivo fueron una mayor edad, tener un peor olfato (hiposmia), trastorno del sueño REM (sueños muy vividos y movimientos en cama soñando), niveles más bajos de una proteína llamada amiloide en el líquido cefalorraquídeo y una mayor alteración de la actividad en el estriado en el DATSCAN (prueba de neuroimagen funcional que permite comprobar la actividad dopaminérgica a nivel del núcleo estriado y que es usada frecuentemente en la práctica clínica diaria como prueba de ayuda al diagnóstico).

En otro estudio (Liu et al; Lancet Neurol 2017;16:620-9) también publicado en esta revista con más de 1000 pacientes seguidos durante años encontraron que lo que se asoció a un mayor riesgo del desarrollo de demencia fue una mayor edad, tener un nivel de educación más básico, depresión, una mayor afectación motora y cognitiva al inicio y ser portador de una mutación de un gen llamado GBA (glucorerebrosidasa).
CONCLUSIÓN: En un paciente recién diagnosticado de Parkinson puede ayudar a saber si desarrollará demencia hacer una punción lumbar y un DATSCAN además de un test de olfacción, estudio genético, saber si tiene pesadillas con movimientos en cama y conocer su edad (a mayor edad mayor riesgo), nivel de educación (a menor nivel más riesgo) y grado de afectación motora y cognitiva al inicio (a mayor afectación mayor riesgo). Este trabajo refuerza la importancia de la idea de estudiar en detalle a los pacientes para poder tener más información y poder responder con más seguridad a cuestiones como su futuro evolutivo.
Este año se publicó en la prestigiosa revista Science (Mittal et al. Science 2017;357:891-8) un trabajo que supuso el descubrimiento de un mecanismo implicado hasta entonces no conocido en el desarrollo de la enfermedad de Parkinson con posibles implicaciones de cara a buscar un tratamiento. Mittal y colaboradores descubrieron que el receptor adrenérgico β2 (β2AR) actúa como un regulador de la expresión génica del gen de la alfa-sinucleína. Esto quiere decir que estimulando dicho receptor se puede reducir la cantidad de alfa- sinucleína que se expresa a partir de dicho gen y secundariamente se podría reducir al menos hipotéticamente la cantidad de alfa-sinucleína que se deposita en el cerebro y frenar o enlentecer la enfermedad.

En base a esto, observaron que unos 4 millones de noruegos con asma que recibían salbutamol (conocido como Ventolin) seguidos durante 11 años presentaron menos riesgo de desarrollo de enfermedad de Parkinson. Esto se explica porque el salbutamol es un agonista de β2AR (permite su acción modulando la expresión de alfa-sinucleína) y que además se sabe que penetra en el cerebro. Por el contrario, el riesgo era mayor al revés, en sujetos que recibían un antagonista de dicho receptor (acción contraria).
CONCLUSIÓN: El receptor adrenérgico β2 regula la expresión génica de alfa-sinucleína. Estimulando dicho receptor con un fármaco agonista como el salbutamol (medicamento de uso común para el asma conocido familiarmente por su marca comercial Ventolin) se podrían reducir la expresión de alfa-sinuleína y el riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson. Serán necesarios ensayos clínicos para ver si fármacos actuando sobre este receptor permiten frenar o enlentecer la evolución de los pacientes enfermos.
Exenatide, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1), ha demostrado tener un efecto neuroprotector en modelos animales de Parkinson. Dicho tratamiento está comercializado para tratar la diabetes mellitus tipo 2 como inyectable y ayuda al páncreas a producir insulina. Este año se publicaron los resultados de un ensayo clínico en Lancet (Athauda et al. Lancet 2017;390:1664-75). Se trata de un ensayo doble-ciego randomizado controlado con placebo que se hizo en un solo centro de Estados Unidos. Se incluyeron 32 pacientes que recibieron una inyección de exenatide 2 mg 1 vez por semana durante 1 año y otros 30 que recibieron placebo (recibían una inyección pero sin medicación) y ni el paciente ni el médico que los evaluaban sabían lo que recibía cada paciente.

Después del seguimiento de 48 semanas (1 año) se hizo un lavado de 12 semanas con intención de asegurarse que el efecto que observasen se debía a un potencial efecto neuroprotector. Después de 60 semanas de seguimiento (48 + 12) observaron como los tratados con exenatide habían mejorado 1 punto en la escala motora que utilizaron (UPDRS-III) mientras que los no tratados (que habían recibido placebo) habían empeorado 2.5 puntos en estado OFF medicación (que es la forma de evaluar el estado real natural de la enfermedad).
Aunque la diferencia parece poca, es lo esperable de un fármaco con efecto neuroprotector. En otras palabras, los tratados no progresaron y los no tratados sí con respecto a su enfermedad. Los efectos secundarios más frecuentes fueron reacciones en el local de la inyección y síntomas gastrointestinales. Este estudio replica además uno previo ya publicado en 213 (Avilés-Olmos et al. J Clin Invest 2013;123:2730-6).
CONCLUSIÓN: Exenatide, un fármaco utilizado para tratar la diabetes mellitus tipo 2 tiene efecto neuroprotector demostrado en modelos animales. Este año un ensayo clínico en pacientes con Parkinson resultó positivo demostrando que después de 1 año los tratados no progresaron en su enfermedad frente a los no tratados que sí. Es necesario un estudio con un mayor número de pacientes y en pacientes en estadios más iniciales de la enfermedad que demuestre el efecto neuroprotector de este fármaco.
El beneficio que se consigue con la cirugía del Parkinson actual (estimulación cerebral profunda mediante la colocación de electrodos dentro del cerebro) puede depender de la conectividad entre el sitio donde se estimula el cerebro y otras regiones diferentes en otras áreas del mismo, pero hasta este año qué regiones y cómo esta conexión puede predecir la respuesta a la cirugía era algo desconocido. Sin embargo, una publicación en la revista Annals of Neurology (Horn et al. Ann Neurol 2017;82:67-78) nos responde a esta importante cuestión.

Los autores en 51 pacientes con Parkinson operados que conocían perfectamente estudiaron la relación entre el conectoma (conexiones entre diferentes áreas del cerebro) mediante resonancia magnética craneal y la respuesta a la terapia, identificando conexiones asociadas a una mejor respuesta.

El estudio de la conectividad fue tanto estructural mediante tractografía como funcional mediante conectividad funcional en estado de reposo. Lo que hicieron posteriormente y ya sabiendo qué conexiones predecían una mejor respuesta fue aplicar dicho conocimiento en un grupo de 44 pacientes diferente de otro centro con intención de corroborar los hallazgos.
Observaron lo mismo, de tal forma que la conectividad entre el electrodo colocado y una red neuronal incluyendo por ejemplo la conexión estructural con el área motora suplementaria predecía una respuesta con un margen de error de sólo el 15%. Lo importante además es el hecho de que el estudio de resonancia magnética que se utiliza para evaluar al paciente antes de la cirugía y saber si es apto o no nos puede valer para estudiar ya el conectoma y predecir si va a tener una buena respuesta a la cirugía y decidir en consecuencia.
CONCLUSIÓN: Estudiar la existencia de determinadas conexiones cerebrales (conectoma) mediante resonancia magnética nos puede ayudar a conocer la respuesta a la estimulación cerebral profunda con un margen de error pequeño y así facilitar la toma de decisiones a la hora de decidir sobre qué pacientes con Parkinson operar.
Una de las opciones de tratamiento que hay en una enfermedad degenerativa es implantar células madre que se puedan diferenciar hacia la célula que necesitemos y sustituyan así a las células enfermas; en el caso de la enfermedad de Parkinson, las células dopaminérgicas del mesencéfalo. Sin embargo, es complejo porque resulta difícil su implantación y porque a largo plazo también pueden acabar enfermando y también puede haber rechazo con la aparición de efectos secundarios. Este año se publicó en la revista Nature (Kikuchi et al. Nature 2017;578:592-6) los resultados del seguimiento a largo plazo de la implantación de células madre inducidas pluripotenciales (iPS, del inglés, induced pluripotent stem) en un modelo animal (primate) de párkinson (inducido por MPTP).

Este tipo de células y a diferencia de las células madre embrionarias son células adultas diferenciadas procedentes de un tejido sobre las cuales se induce la expresión de varios genes exógenos que permiten su desdifenciación y reprogramación hacia otra extirpe celular. Las iPS se obtuvieron por primera vez en 2006 y permiten obtener células pluripotenciales a partir de células adultas; por ejemplo, generar a partir de células de la piel células productoras de dopamina que se puedan cultivar en un tubo de ensayo y luego implantar en una zona del cerebro.
En este trabajo lo autores demostraron el funcionamiento de las neuronas dopaminérgicas diferenciadas a partir de las células iPS y utilizaron pruebas de imagen (resonancia magnética y PET) para monitorizar la supervivencia, expansión y funcionamiento celular así como respuesta positiva con movimientos espontáneos adecuados de los macacos. En otras palabras, los macacos a los que se les había inducido el Parkinson habían mejorado en sus movimientos dos años después del trasplante celular y la red neuronal desarrollada a partir del trasplante de células madre inducidas pluripotenciales funcionaba aparentemente bien y sin efectos secundarios. Esta investigación abre las puertas al uso de las células iPS en la enfermedad de Parkinson.
CONCLUSIÓN: El trasplante de células madre inducidas pluripotenciales podría ser una terapia de futuro que permita sustituir a las células enfermas y que garantice restaurar la normalidad en el funcionamiento del cerebro del paciente con Parkinson. El futuro dirá si este tipo de terapia restauradora es posible.
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Diego Santos
Neurólogo del Hospital Arquitecto Marcide de Ferrol
Vicepresidente Fundación Curemos el Párkinson

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