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Los 5 artículos científicos sobre párkinson más relevantes de julio

Como todos los meses os informamos sobre algunos artículos publicados. En este mes de Julio hemos seleccionado trabajos muy interesantes que podéis leer a continuación y que muestran como la enfermedad de Parkinson podría tener aspectos en común con enfermedades mucho más frecuentes como la hipertensión arterial o la diabetes. Además podéis ver los últimos artículos en nuestra web en este enlace.

Las alucinaciones visuales son una complicación no rara en los pacientes con enfermedad de Parkinson que se ha relacionado con el efecto dopaminérgico del tratamiento anti-parkinsoniano (sobre todo con el uso de agonistas dopaminérgicos), pero que se sabe también se relaciona con la atrofia en áreas posteriores del cerebro a nivel occipital o con depósitos de alfa-sinucleína en determinadas estructuras del cerebro. Su aparición se asocia muchas veces a cierto grado de disfunción cognitiva y riesgo de desarrollo de demencia. Sin embargo, sus causas no son claras y se han vinculado a la disfunción de algunos neurotransmisores como el GABA, que tiene una función inhibitoria a nivel cerebral, habiéndose observado en estudios patológicos de pacientes con demencia con cuerpos de Lewy déficit de GABA en la corteza cerebral primaria.
Se publica un artículo este mes en la revista Neurology en el que Firbank y colaboradores intentan averiguar con un estudio de RM con espectroscopia la función del GABA en la corteza cerebral occipital, que es donde se encuentra al área responsable de la función visual. Hipotetizan la falta de GABA a nivel occipital cuando hay alucinaciones visuales. El estudio lo hacen en 36 pacientes con enfermedad de Parkinson y 20 controles (sanos). De los pacientes, 19 presentaban alucinaciones visuales (MMSE 23) y 17 no (MMSE 25), y querían comparar ambos grupos. Específicamente, midieron en la espectroscopia los niveles de GABA y creatina y encontraron que el cociente GABA/creatina resultó menor en los pacientes con Parkinson y alucinaciones (0.09) que en aquellos sin ellas o los controles (en torno a 0.1), resultando significativo desde el punto de vista estadístico (p=0.016). Además, observaron que la sustancia gris de la corteza del área temporal y la amígdala era menor en los pacientes con Parkinson y alucinaciones, pero sin embargo esta diferencia no pareció ser algo significativo cuando ajustaron por la capacidad cognitiva de los pacientes, luego podía deberse en parte a la mayor afectación cognitiva y no sólo estar relacionado con las alucinaciones.
Conclusión: Los niveles del neurotransmisor GABA parecen estar reducidos en pacientes con Parkinson y alucinaciones visuales. Teniendo en cuenta que es una complicación muy disruptiva para el paciente y familia, esto sugeriría el uso de fármacos que pudieran aumentar la función del GABA a nivel cerebral (ejemplo, antiepilépticos como gabapentina o pregabalina) con intención de mejorar las mismas. Abre la puerta a plantear distintas moléculas como tratamiento. De hecho, pimavanserina (antipsicótico comercializado en Estados Unidos pero no en Europa con el nombre de Nuplazid®) mejora las alucinaciones visuales, pudiendo hacerlo a través de su interacción con el receptor 5HT, que modularía la liberación de GABA.
Uno de los síntomas no motores más frecuentes en pacientes con Parkinson son los urinarios, como la nicturia (orinar de noche), polaquiuria (muchas veces) o la urgencia miccional (tener que ir al baño con prisa y urgencia). Se debe a que en el contexto de la enfermedad, la vejiga está hiperactiva y al no relejarse no es capaz de distenderse para aguantar la orina y produce tener que ir muchas veces al baño y con poca cantidad. El problema es que los anticolinérgicos usados para intentar mejorar los síntomas y relajar la vejiga producen efectos secundarios como estreñimiento, boca seca, alucinaciones o alteraciones cognitivas.
Mirabregon es un fármaco que a diferencia de otros usados para mejorar los síntomas urinarios, actúa como agonista del receptor adrenérgico beta-3 y no tiene efectos anticolinérgicos. Por ello, resulta a priori muy interesante su utilización en pacientes con enfermedad de Parkinson. Se publica este mes un estudio Parkinsonism and Related Disoders en el que analizan de forma retrospectiva la respuesta a mirabregon en práctica clínica diaria (1 cp. al día de 50 mg) en 50 pacientes con Parkinson (74 años de media, 70% varones; en torno a 80 meses de media de evolución de enfermedad) tratados desde 2012 a 2017 en un centro de Estados Unidos. Antes de ser tratados con mirabregon, más de la mitad (un 56%) habían recibido un anticolinérgico sin observarse mejoría (un 12% dos y un 4% hasta 3 fármacos). La información sobre los síntomas urológicos fue recogida de las historias clínicas, incluyendo el flujo urinario máximo, el número de episodios de nicturia y la presencia de urgencia urinaria. Después de 6 meses de tratamiento, hubo remisión completa de los síntomas en un 11% de los pacientes (5 casos) y mejoría en el 50% (25 casos). Sólo 2 pacientes empeoraron de sus síntomas (4%). En cuanto a los parámetros urinarios medidos, sólo observaron mejoría en el número medio de episodios de nicturia. Después de una media de año y medio de seguimiento, un 46% seguían manteniendo el fármaco. De los 27 que abandonaron el fármaco, 19 fueron tratados con inyecciones de toxina botulínica en la vejiga, 5 cambiaron a un anticolinérgico, 2 no recibieron otro tratamiento y 1 recibió neuroestimulación en sacro. No hubo factores predictores de respuesta salvo ser más joven que se asoció a una mejor respuesta. Sólo 2 pacientes presentaron efectos secundarios, 1 mareo y otro sudoración, remitiendo ambos con su retirada.
Conclusión: Mirabregon, comercializado como Betmiga®, es un fármaco seguro en pacientes con Parkinson que puede mejorar los síntomas urinarios secundarios a vejiga hipertónica en más de la mitad de los casos. La dosis indicada es de 50 mg/día (1 pastilla al día). Como no tiene efecto anticolinérgico supone un menor riesgo de desarrollar complicaciones en pacientes con enfermedad de Parkinson de cierta edad, a diferencia de otros fármacos utilizados para lo mismo (anticolinérgicos, que puede producir alucinaciones, problemas cognitivos, boca seca, estreñimiento, etc.).
En la enfermedad de Parkinson se sabe que hay un plegamiento anómalo de alfa-sinucleína, que se acumula y agrega dando lugar a la formación de los cuerpos de Lewy. Sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos implicados en este proceso no están claros. La investigación en modelos animales de Parkinson permite poder identificar mecanismos potencialmente implicados, lo cual resulta fundamental para poder diseñar fármacos o moléculas que actúen sobre los mismos. Uno de ellos es el sistema renina-angiotensina, que a través de la interacción de la angiotensina sobre el receptor AT1 es un activador del complejo de la microglía NADPH, lo cual modula la respuesta inflamatoria. En relación con esto se ha comprobado que la activación del receptor AT1 incrementa la respuesta inflamatoria microgial, el estrés oxidativo y la pérdida de neuronas dopaminérgicas en modelos animales de Parkinson (con MPTP), todo lo cual es inhibido mediante un antagonista de dicho receptor.
Se publica en la revista Neurotherapeutics, un trabajo del grupo español de Rodríguez-Pérez y colaboradores. A través de un vector viral neuroespecífico serotipo 9 que codifica las formas mutadas de alfa-sinucleína produjeron en ratas un aumento de la sobreexpresión de alfa-sinucleína neuronal que condujo a un aumento de la expresión de receptores de angiotensina tipo 1 y actividad de NADPH oxidasa, junto con un marcado aumento en el número de células microgliales OX-6-positivas y expresión de marcadores de actividad fagocítica (CD68) y pro marcadores de fenotipo inflamatorio / microglial M1 tales como óxido nítrico sintasa inducible, TNF-alfa, interleuquina-1β e IL-6. Además, se observó una disminución significativa en la expresión de marcadores de fenotipo microglial inmunorregulador / M2, tal como la enzima arginasa-1. Los cambios inducidos por la alfa-sinucleína en los marcadores de fenotipo microglial y la muerte de las neuronas dopaminérgicas se inhibieron mediante el tratamiento simultáneo con los bloqueadores de la angiotensina tipo 1 candesartán o telmisartán. Estos resultados sugieren la utilización de candesartán y telmisartán como una estrategia neuroprotectora para la enfermedad de Parkinson.
Conclusión: La interacción de la angiotensina con el receptor AT1 ocasiona activación de la microglía, respuesta inflamatoria y pérdida de neuronas dopaminérgicas. Antagonizando su efecto con moléculas que interaccionen con el receptor se puede reducir tal proceso, siendo interesante como estrategia neuroprotectora en la enfermedad de Parkinson. Antihipertensivos como candesartán y telmisartán podrían reducir la inflamación y pérdida neuronal teniendo un potencial efecto protector que habría que demostrar en un ensayo clínico.
Estudios previos han observado un mayor riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson por parte de aquellos sujetos con diabetes mellitus. Sin embargo, otros estudios no han demostrado tal asociación y no está del todo claro si puede haber o no más riesgo y el porqué. Con intención de saber si hay o no un mayor riesgo de desarrollar Parkinson por parte de sujetos con diabetes tipo 2, De Pablo-Fernández y colaboradores realizaron un estudio de cohortes retrospectivo, utilizando datos de la base de datos de diferentes hospitales de Inglaterra entre los años 1999 y 2011. Compararon dos grupos, unos 2 millones de sujetos con diabetes tipo 2 frente a 6 millones de sujetos sin diabetes tipo 2.
Observaron como en el grupo con diabetes tipo 2 el riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson fue 1.32 veces, es decir, un 32% más, frente al grupo sin diabetes, siendo el riesgo sobre todo más evidente en los pacientes jóvenes y aquellos con complicaciones derivadas de la diabetes. Aunque no está claro el porqué, hasta 400 genes han sido vinculados con ambas patologías y parece que podría haber una base genética que predisponga a ambas entidades, sobre todo en gente joven. En mayores, los factores ambientales podría tener un mayor papel. La confluencia de ambos factores, genéticos y ambientales, con la consecuente disregulación de la señal de la insulina a nivel cerebral podría ocasionar neuroinflamación, disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y todo ello, promover los depósitos de alfa-sinucleína que dan lugar a la formación de los cuerpos de Lewy.
Conclusión: El riesgo de desarrollar Parkinson parece ser mayor en pacientes con diabetes tipo 2 (un 32% más) y puede que las alteraciones metabólicas que ocurren en los diabéticos provoquen a nivel cerebral la activación de mecanismos que acontecen en la enfermedad de Parkinson, ocasionando la formación de depósitos de alfa-sinucleína y finalmente los cuerpos de Lewy. El uso de antidiabéticos podría así reducir el riesgo y mejorar los síntomas, como es el caso de exenatide, que demostró un beneficio en un ensayo clínico (inyecciones semanales). Si el beneficio es por efecto sintomático o neuroprotector no está claro. El valor del estudio es que la población de sujetos es muy alta. Por contra, es retrospectivo.
Actualmente sabemos que el ejercicio físico en pacientes con Parkinson mejora aspectos motores incluyendo la marcha y no motores como el estado de ánimo, cognición o el sueño. Aunque hay pocos estudios, también parece que mejora la calidad de vida del paciente. Investigaciones previas han demostrado además que el ejercicio ocasiona la liberación del BDNF, un factor neurotrófico que estimula el cerebro y contribuye a producir neuroplasticidad y una menor necesidad de dopamina para el buen funcionamiento del cerebro. Sin embargo, falta evidencia con estudios bien diseñados incluyendo un grupo placebo. Más aún, faltan estudios con terapias combinadas que parece que podrían generar más beneficio.
Se publica en Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry un ensayo clínico muy interesante sobre terapia rehabilitadora en pacientes con enfermedad de Parkinson. Los investigadores querían conocer si la terapia mejora la calidad de vida de los pacientes (objetivo principal). Midieron la calidad de vida con una escala validada llamada PDQ-39. Es un estudio realizado en un solo centro de Italia, prospectivo, de grupos paralelos, ciego (sólo el evaluador), y randomizado (clinicalTrials. gov NcT02756676), es decir, seleccionaban a pacientes con Parkinson y a unos les asignaban la terapia y a otros no (proporción 4:1), siguiéndolos durante 4 semanas y analizando después si mejoraban o no y sin saber el neurólogo evaluador si el paciente había recibido o no dicha terapia. El programa consistió en 4 días de rehabilitación a la semana más 1 hora el sexto día de la semana de ejercicio físico, por 4 semanas. Dicho programa incluyó ejercicios para mejorar la movilidad de las articulaciones, equilibrio, postura, fuerza, actividad cardiovascular, caminar en cinta rodante con ejercicios cognitivos y respuesta a estímulos visuales y auditivos, terapia ocupacional para mejorar el uso de las manos y capacidad cognitiva aplicada a las actividades de la vida diaria, terapia del lenguaje y expresividad facial, ejercicios para la deglución de alimentos, y en casos precisos, hidroterapia, asistencia robótica de la marcha y ejercicios de realidad virtual. Midieron los cambios en la calidad de vida (PDQ-39) y otros parámetros a los 2, 10 y 18 semanas del inicio de la terapia, para ver el efecto inmediato y más a largo plazo del mes de terapia rehabilitadora.

Un total de 186 pacientes (6 no completaron el programa y 8 habían sido excluidos antes de empezar de un total de 200) recibieron la terapia y 48 controles no (2 excluidos de un total de 50). Eran pacientes de 66 años de edad media, en torno a 8 años de evolución de enfermedad, con predominio de varones (60/40%) y un estadio medio de Hoehn&Yahr de 2.5 aproximadamente. Los grupos comparativos eran similares incluyendo nivel educacional. A las 10 semanas, no hubo ningún cambio en la PDQ-39 en el grupo control. Sin embargo, hubo mejorías en la calidad de vida en el grupo tratado pasando de una puntuación de 43 a 35 (reducción en 8 puntos), y mejorando en todos los dominios de la escala menos en estigmatización (mejorías en movilidad, autonomía para actividades de la vida diaria, estado emocional, soporte social, cognición, comunicación y dolor o discomfort). Estas diferencias fueron significativas respecto al grupo control. A los 4 meses, es decir, 3 meses después de haber finalizado la terapia, en el grupo tratado todavía había mejoría en la calidad de vida (en 5 puntos en la escala), siendo significativo también para todos los dominios excepto estigmatización y soporte social, pero sobre todo en estado emocional y cognición. También observaron mejoría en el grupo tratado en diferentes escalas que miden afectación motora, marcha, tiempo de respuesta y discapacidad. No informan en el estudio de posibles complicaciones o efectos secundarios.
Conclusión: El tratamiento rehabilitador multidisciplinar (fuerza, flexibilidad, resistencia, postura, marcha, ejercicio aeróbico, lenguaje, deglución, cognición, terapia ocupacional, etc.) mejora la calidad de vida de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Es decir, la calidad de vida cambia de recibirlo a no hacerlo. La terapia es poco tiempo (1 mes) pero el beneficio se mantiene al menos 3 meses después. Queda por estudiar el efecto mucho más a largo plazo con terapias mantenidas en el tiempo. Esto corrobora lo que siempre hemos dicho, la importancia de las asociaciones de pacientes, que ofrecen por personal especializado terapias complementarias que sin duda generan beneficio.



Esperemos que os hayan gustado los artículos seleccionados. Aprovechando el verano, recordamos la importancia de hacer ejercicio físico y algo fundamental, que el tratamiento del Parkinson no sólo es tomar la medicación pautada por el neurólogo, sino que otra parte complementaria fundamental es llevar a cabo una vida activa y sana realizando ejercicio. Buen verano y si os han gustado, por favor, compartirlo en redes sociales (facebook y twitter).


Dr. Diego Santos García
Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol (CHUF), A Coruña

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