4º Congreso Academia Europea de Neurología (EAN) 2018 (Lisboa) parte II
junio 25, 2018
Los 5 artículos científicos sobre párkinson más relevantes de julio
julio 25, 2018
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Los 5 artículos científicos sobre párkinson más relevantes de junio

Este mes de Junio ha sido muy activo. Además del 4º Congreso de la Academia Europea de Neurología que se celebró el Lisboa, tuvo lugar en Miami el 2º Congreso Panamericano de Parkinson y otros trastornos del Movimiento. La revista Movement Disorders publica un suplemento con los abstracts. Pero también ha habido algunas publicaciones muy interesantes que os resumimos aquí los #5artículospor del mes de junio.

Además podéis ver los últimos artículos en nuestra web en este enlace.

Una de las líneas de investigación en la que más esperanzas hay depositadas es la de la inmunización, que consiste en evitar la progresión de los depósitos de alfa-sinucleína. La inmunización activa es mediante vacunas que se administran al paciente y éste desarrolla anticuerpos que atacan a la alfa-sinucleína. La pasiva es administrando dichos anticuerpos contra la alfa-sinucleína directamente desde fuera ya sintetizados. El objetivo es frenar la progresión de la enfermedad y que por supuesto sean seguras y bien toleradas.
La forma de medir el efecto es una incógnita, pero a falta de un marcador como el PIB-PET que permite detectar el amiloide depositado en el cerebro en pacientes con Alzheimer (no lo hay a día de hoy para medir la alfa-sinucleína), es presumiblemente con escalas clínicas, es decir, si a lo largo del tiempo las puntuaciones en las escalas no empeoran se puede asumir un efecto al respecto. Sin embargo, lo primero es comprobar que estas terapias son seguras y bien toleradas.

Se publica este mes en JAMA Neurology los resultados del ensayo clínico del anticuerpo monoclonal PRX002/RG7935 (PRX002). Este anticuerpo monoclonal humanizado está diseñado para dirigirse contra la alfa-sinucleína agregada y evitar la progresión de los depósitos entre neurona y neurona (que no pasen de la enferma a la sana) y así frenar o evitar la progresión de la enfermedad. El objetivo fue evaluar su seguridad y tolerabilidad. Se trata de un estudio doble ciego, randomizado, controlado con placebo realizado en 8 centros de Estados Unidos entre Julio de 2014 y Septiembre de 2016. Los sujetos seleccionados eran pacientes con enfermedad de Parkinson de entre 40 y 80 años y con un estadio de Hoehn&Yahr de entre 1 y 3. Los participantes fueron seleccionados a recibir una dosis de 6 ascendentes posibles de PRX002 o placebo (0.3, 1, 3, 10, 30 y 60 mg/kg). Cada participante recibió tres dosis por vía intravenosa cada 4 semanas, es decir, una primera, otra segunda al mes y otra tercera a los 2 meses. Después fueron seguidos durante 2 años. Además de datos de seguridad, recogieron parámetros farmacocinéticos como concentración máxima del anticuerpo, vida media y área bajo la curva. Se incluyó realización de punción lumbar para determinar los niveles del anticuerpo en LCR con intención de saber si llega o no al sistema nervioso central para poder actuar.

Se incluyeron 80 pacientes, siendo el 80% varones, el 97.5% de raza blanca y la edad media de 58 años. PRX002 fue en general seguro y bien tolerado. No hubo ningún evento adverso grave relacionado con PRX002. Los efectos secundarios más frecuentes fueron estreñimiento (9%), reacción en el lugar de infusión (7%) y diarrea, cefalea, edema periférico, síndrome post-punción lumbar e infección respiratoria (5%). No se detectaron anticuerpos contra PRX002 que pudieran anular su potencial efecto. A mayor dosis administrada se observaron niveles más elevados en plasma de PRX002 y también en LCR, siendo en LCR aproximadamente el 0.3% de la detectada en suero. Su vida media de eliminación fue de unos 10 días. Con la dosis más alta se observó una reducción de la alfa-sinucleína en suero de hasta el 97% de forma muy precoz, algo que se replicó tanto con la segunda como con la tercera dosis.
Conclusión: PRX002 es un anticuerpo monoclonal seguro y bien tolerado, que llega al sistema nervioso central y permite reducir de forma drástica los niveles en suero de alfa-sinucleína. Estos hallazgos justifican el desarrollo del ensayo fase II en marcha llamado PASADENA, cuyo objetivo principal será ya observar si hay cambios o no en la escala MDS-UPDRS.
Una complicación frecuente en la enfermedad de Parkinson es el desarrollo del llamado trastorno de control de impulsos (TCI), en el cual el paciente tiene un deseo impulsivo que no puede controlar por llevar a cabo una actividad que le es perjudicial pero que al hacerla le genera un alivio, provocando una auténtica adicción al juego, sexo, compras, comer, hobbies u otro tipo de conductas impulsivas. Este trastorno puede ser muy disruptivo para las familias, existiendo casos de pacientes que se han gastado auténticas fortunas en apuestas, sexo o compras innecesarias.
Aunque hay muchos estudios transversales que permiten saber en un momento dado cuantos pacientes de una población tienen este problema y los factores asociados a su presencia, faltan datos de estudios longitudinales, es decir, que nos informen del desarrollo del problema en una población determinada a lo largo del tiempo. Este tipo de estudios permiten identificar factores predictores del desarrollo de una complicación, en este caso TCI, a largo plazo y en cierto modo actuar con prevención anticipándonos para evitar el problema o reducir el riesgo de su desarrollo.

Este mes se publica en la revista Neurology los resultados de un estudio longitudinal con seguimiento a 5 años. En concreto querían analizar el riesgo de desarrollar TCI en relación con el tratamiento que los pacientes recibían. Los sujetos fueron evaluados anualmente por expertos en trastornos del movimiento que preguntaban por la presencia de TCI. De 411 pacientes incluidos (60% varones, edad media de 62 años y unos 3 años de evolución de enfermedad) hasta el 87% (356 pacientes) recibieron algún agonista dopaminérgico al menos durante los 5 años de seguimiento. De los 306 que no tenían TCI al inicio hasta el 46% desarrollaron este problema a lo largo de los 5 años, siendo la incidencia del 52% entre los que recibían un agonista y sólo del 12% entre los que nunca recibieron un agonista. A nivel global 1 de cada 5 pacientes presentaba TCI mientras que al final de los 5 años fue 1 de cada 3. El recibir un agonista aumentó el riesgo de desarrollar un TCI por 4 veces y su retirada en general permitió resolver tal complicación. Tanto la duración como la dosis se asociaron con un mayor riesgo de tal manera que a mayor tiempo recibiendo el agonista y a dosis más altas, mayor riesgo de desarrollar un TCI. Diferenciando por el tipo de agonista, el riesgo fue mayor para pramipexol y ropinirol, y menor para otro agonista diferente (apomorfina, bromocriptina, rotigotina y piribedil).
Conclusión: El desarrollo de trastorno de control de impulsos es una complicación frecuente en general entre los pacientes con enfermedad de Parkinson muy ligada al tratamiento con agonistas dopaminérgicos. Un mayor tiempo de exposición y dosis más altas suponen un mayor riesgo, siendo mayor con pramipexol y ropinirol frente a otros agonistas. Su retirada suele permitir solucionar el problema. Por lo tanto, los pacientes que llevan tiempo con un agonista y a dosis altas serán lo más expuestos al problema, siendo fundamental que médicos y pacientes lo sepan.
Un porcentaje determinado de pacientes con enfermedad de Parkinson a lo largo de la evolución puede desarrollar demencia. Rivastigmina es un fármaco indicado para la demencia-Parkinson que aumenta los niveles de acetilcolina en el cerebro, mejorando algunos aspectos cognitivos del paciente e incluso algunos conductuales. Sin embargo, una complicación frecuente en estos pacientes son las caídas debido en parte a los problemas de inestabilidad postural que desarrollan con la evolución y poco se sabe sobre fármacos o terapias que puedan mejorar dicha inestabilidad y reducir el riesgo de caídas. Si se conoce que la acetilcolina está implicada en las alteraciones de la marcha como los bloqueos y aumentar los niveles de acetilcolina podría mejorar aspectos de la marcha, postura y equilibrio.
Se publica en la revista Clinical Neuropharmacology los resultados de un ensayo clínico que aunque tiene muchas limitaciones como por ejemplo entre otras el tamaño muestral o que no hubiera brazo placebo, es muy interesante. Los autores quisieron comprobar cuál es la eficacia y seguridad de rivastigmina, administrada ya sea de forma oral o en parche transdérmico, sobre la estabilidad postural en pacientes con demencia-Parkinson con estadio de Hoehn&Yahr 1 a 3 e indicación para rivastigmina. Pare medir la estabilidad postural y equilibrio a cada participante le aplicaban fuerzas que pudieran ocasionar el desplazamiento del centro de presión en diferentes condiciones, con ojos abiertos y cerrados y con una referencia estática o no. Sólo lo hicieron en estado ON medicación y cada prueba durante 20 segundos. El objetivo primario fue el cambio en la velocidad media del centro de presión a los 6 meses, que informa sobre la capacidad de mantener el centro de gravedad dentro de la base de sustentación durante el movimiento; en concreto, es la distancia recorrida del cambio de centro de presión entre el tiempo del periodo de aplicación de la fuerza, luego a menos velocidad mayor estabilidad postural. Variables secundarias fueron parámetros dinámicos estructurales de posturografía (herramienta de evaluación del control motor de la postura a través de la determinación del centro de presión), escalas clínicas y eventos adversos. Los pacientes fueron randomizados a recibir rivastigmina oral o transdérmica en parche en relación 1:1. Compararon resultados entre grupos al inicio y después de 6 meses.

Un total de 19 pacientes de 27 inicialmente randomizados fueron incluidos y completaron el estudio (8 oral y 11 con parche). El tiempo medio de evolución de enfermedad fue en torno a 5 años. Las dosis medias alcanzadas fueron de 9.4 mg/día para rivastigmina oral y 16.4 mg/día El grupo que recibió rivastigmina transdérmica redujo la velocidad media de centro de presión en un 16% a los 6 meses mientras que el que recibió el fármaco oral en un 10%, ambos en el escenario más complicado (ojos cerrados sin referencia estática). Por el contrario, no hubo mejoría en cuanto a la puntuación en la parte axial de la escala MDS-UPDRS-III ni en la puntuación global de esta escala. Si hubo reducción en cuanto a las caídas, cayendo menos pacientes y presentando menos caídas. Un total de seis pacientes presentaron eventos adversos no serios que requirieron reducción de las dosis (5 oral y 1 en parche).
Conclusión: Rivastigmina podría mejorar la estabilidad postural en pacientes con Parkinson y demencia. Es importante porque podría reducir el riesgo de posibles caídas además de mejorar aspectos cognitivos en estos pacientes. Las limitaciones del presente estudio como el tamaño muestral, la falta de placebo y la falta de evaluación de la estabilidad postural en OFF sugieren en cualquier caso prudencia y necesidad de más evidencia al respecto.
La estimulación transcraneal con corriente directa es una tecnología de estimulación cerebral que aplica una cantidad pequeña de corriente eléctrica a un área específica de cerebro a través de electrodos colocados sobre el cráneo. Estimulando diferentes áreas se podría conseguir algunos beneficios a nivel motor o no motor en pacientes con enfermedad de Parkinson. Se publica este mes en Neurodegenerative Disease Management un artículo sobre estimulación transcraneal con corriente directa en pacientes con Parkinson en el que los investigadores pretendían examinar después de varias sesiones los cambios en los niveles de BDNF (del inglés, factor neurotrófico derivado del cerebro, que se eleva por ejemplo al hacer ejercicio y protege el cerebro) y dopamina en suero, así como el grado de afectación motora.
Un total de 20 pacientes recibieron 10 sesiones de estimulación transcraneal de corriente directa aplicando de forma simultánea el estímulo sobre FC1/FC2, siendo por lo tanto la diana de estimulación en ambos lados, derecho e izquierdo, corteza prefrontal y motora. Evaluaron antes de las 10 sesiones y tras haber completados las mismas los niveles de dopamina y BDNF así como la afectación motora con la escala MDS-UPDRS-III. Observaron tras la terapia un incremento significativo de los niveles de BDNF en suero que se acompañó de una mejoría motora (reducción de la puntuación en la MDS-UPDRS-III). Sin embargo, no hubo cambios en los niveles de dopamina en suero y a pesar de los hallazgos, no encontraron correlación entre el aumento de BDNF y la reducción en la MDS-UPDRS-III. En general, esta terapia fue segura y no hubo eventos adversos graves.
Conclusión: Los resultados son muy preliminares pero la estimulación cerebral transcraneal con corriente directa bilateral a nivel frontal sobre áreas motoras y pre-motoras podría mejorar la función motora en pacientes con enfermedad de Parkinson. Queda por conocer el mecanismo fisiológico implicado pero este estudio no demuestra cambios en los niveles de dopamina pero si de BDNF. Sería interesante realizar un ensayo clínico randomizado incluso con un brazo en el que se combinara ejercicio físico (que aumenta el BDNF) más este tipo de terapia.
Los alimentos probióticos son alimentos con microorganismos vivos que permanecen activos en el intestino en cantidad suficiente como para alterar la microbiota intestinal del huésped, pudiendo adherirse a la mucosa intestinal y que suministrados en cantidades adecuadas promueven beneficios en la salud del organismo anfitrión, tal y como define la OMS (Organización Mundial de la Salud). Son alimentos probióticos los yogures frescos, el kéfir, el jocoque, chucrut, kimchi y muchos otros productos lacto-fermentados. La evidencia no es clara pero podrían fortalecer el sistema inmunitario y reducir las molestias gastro-intestinales.
Este mes se publica en Clinical Nutrition los resultados de un ensayo clínico en pacientes con enfermedad de Parkinson en el que lo que se pretendió fue analizar el efecto del consumo de probióticos sobre el movimiento y parámetros metabólicos. Se trata de un ensayo randomizado doble ciego controlado con placebo realizado en 60 pacientes con enfermedad de Parkinson. Los participantes fueron randomizados a dos grupos que recibieron probióticos (8 x 109 unidades formadores de colonias / día) o placebo (30 en cada grupo) durante 3 meses. Utilizaron la escala MDS-UPDRS antes y al final del seguimiento para medir los cambios clínicos. Observaron como el grupo que recibió probióticos frente al que recibió placebo mejoró en la escala MDS-UPDRS en casi 5 puntos. Además, en el grupo que consumió probióticos con respecto a placebo observaron reducción en suero de proteína C reactiva, malondialdehido y glutatión y adicionalmente, también de los niveles de insulina y resistencia a la insulina.
Conclusión: El consumo de probióticos por parte de los pacientes con enfermedad de Parkinson parece mejorar el estado clínico de los pacientes. Diferentes marcadores moleculares se ven reducidos y esto podría estar implicado en el origen fisiológico de tal mejoría, entre ellos la insulina.



Dr. Diego Santos García
Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol (CHUF), A Coruña

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