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Los 5 artículos científicos sobre párkinson más relevantes de mayo

Ya tenemos aquí los #5artículospor del mes de mayo. Os recordamos que, #5artículospor es una sección en la que mensualmente os resumimos los 5 artículos científicos publicados más relevantes del mes.

Podéis ver los últimos artículos en este enlace.

Este mes tenemos importantes novedades en aspectos diversos de la enfermedad de Parkinson como el diagnóstico o el tratamiento. Hemos seleccionado los 5 que se muestran a continuación. Entre otras cosas, ¿sabíais que se pueden reparar redes neuronales como si de arquitectos se tratase? Esperamos que los artículos resulten de vuestro interés y si es así, os esperamos en las Redes bajo el hashtag #5artículospor.
Opicapona y entacapona son fármacos del grupo de los ICOMT. Esto quiere decir que son fármacos que inhiben a una enzima llamada catecol-orto-metil-transferasa y debido a ello asociados a la levodopa permiten que más levodopa se transforme en dopamina para que dicha dopamina actúe a nivel cerebral. Así permiten aumentar la biodisponibilidad de la dopamina en el cerebro proveniente de la levodopa que el paciente toma. Siempre se toman pues junto con levodopa. Opicapona es más nuevo (comercializado en España el año pasado) y tiene algunas diferencias con entacapona como ser según los resultados de los ensayos clínicos algo más potente y efectivo en la mejora de síntomas y el poder tomarlo 1 vez el día (a diferencia de la entacapona que hay que tomarla en cada toma de levodopa). Dicho todo esto la pregunta que surge es, ¿tiene sentido cambiar en nuestros pacientes entacapona por opicapona?; ¿qué beneficios pueden percibir si lo hacemos?
Se publica este mes de mayo en la revista Neurology resultados de un estudio de opicapona que da respuesta a esta pregunta. Se trata de 495 pacientes seguidos durante 1 año incluidos previamente en el estudio de opicapona BIPARK-I y el objetivo es analizar 1 año después como han respondido y ver igualmente los cambios en aquellos que recibieron inicialmente entacapona y luego pasaron a tomar opicapona. Observaron como 1 año después de haber empezado con opicapona los pacientes habían reducido en más de 2 horas (127 minutos) el tiempo diario en OFF con respecto a los que habían recibido placebo al inicio (píldora sin fármaco, aunque el paciente y médico evaluador no lo sabían). Por lo tanto, con opicapona 50 mg (dosis comercializada) se mantiene el beneficio 1 año después. Pero además aquellos que recibieron inicialmente o bien otra dosis de opicapona o entacapona y cambiaron a opicapona 50 mg mejoraron; en concreto observaron una reducción del tiempo OFF de 65 minutos al pasar de placebo a opicapona 50 mg, de 39 minutos al pasar de entacapona a opicapona, de 27 minutos al pasar de opicapona 5 mg a opicapona 50 mg y de 23 minutos al pasar de opicapona 25 mg a opicapona 50 mg. El evento adverso más frecuente fue la discinesia (14% de los casos) y fue manejado ajustando el tratamiento dopaminérgico. No se observaron otros efectos adversos no conocidos resultando ser un fármaco seguro.
Conclusión: Opicapona 50 mg, comercializada como Ongentys® es de fácil administración (1 píldora al día), en general bien tolerado y seguro, y efectivo reduciendo en más de 2 horas el tiempo OFF. Este beneficio se mantiene después de 1 año de haber empezado a tomarlo. Cambiar de entacapona a opicapona puede permitir una reducción de casi 40 minutos de tiempo OFF.
Cuando el paciente es diagnosticado de enfermedad de Parkinson se sabe que en realidad la enfermedad se viene desarrollando desde años atrás y se está investigando en encontrar algún biomarcador que permita identificar la enfermedad más precozmente. En concreto se sabe que los pacientes con pérdida (anosmia) o disminución del olfato (hiposmia) tienen más riesgo de desarrollar Parkinson y también aquellos en los cuales al hacerles un estudio de doppler transcraneal (ecografía del cerebro) se ve la sustancia nigra hiperecogénica (es la parte del cerebro donde están las neuronas dopaminérgicas que se van perdiendo y esta alteración se debe a depósitos de hierro que se acumulan). Ambos, hiposmia e hiperecogenicidad de la sustancia nigra se dice que son marcadores de riesgo, es decir, que incrementan el riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson aunque no es seguro que se vaya a desarrollar en todos los casos.
Este mes se publica en la revista Movement Disorders un trabajo muy interesante en el cual los investigadores hacen un estudio de Resonancia Magnética (RM) craneal para ver si hay cambios estructurales en un grupo de 29 sujetos con hiposmia o bien con hiperecogenicidad de la sustancia nigra y los comparan con 28 controles que no tienen presentes estos dos marcadores de riesgo. La idea es encontrar alguna anomalía que pueda valer para detectar con un estudio de RM alteraciones muy precoces de la enfermedad. Tiene valor porque la RM podría ser una prueba accesible para muchos sujetos. Con técnicas de imagen de difusión encuentran que en los sujetos con marcador de riesgo presente hay 4 áreas alteradas en el hemisferio izquierdo con un incremento de un parámetro concreto (difusividad media), que son el tálamo posterior, fascículo longitudinal inferior, fórnix y tracto corticoespinal. Además, también encontraron una correlación entre estos cambios y el grado de hiposmia e hiperecogenicidad de la sustancia nigra de tal forma que a mayor pérdida de olfato y mayor hiperecogenicidad mayor alteración en la RM (mayor difusividad media; en el caso de la hiperecogenicidad fue para las 4 áreas y en el caso de la hiposmia sólo para el tálamo posterior y el tracto corticoespinal). En cambio, cuando midieron volúmenes de distintas áreas del cerebro y el grosor de la corteza cerebral no encontraron diferencias entre ambos grupos, con y sin marcador de riesgo presente.
Conclusión: Sujetos sin síntomas motores de Parkinson pero con marcadores de riesgo positivos (hiposmia y/o hiperecogenicidad de la sustancia nigra) y por lo tanto en riesgo de desarrollar síntomas de Parkinson (es lo que se llama fase prodrómica) presentan alteraciones microestructurales de la sustancia blanca incluyendo áreas importantes para la función motora y no motora (áreas límbicas). Este es el primer estudio que analiza los cambios anatómicos estructurales en sujetos con hiperecogenicidad de la sustancia nigra. El valor que tiene es que en el futuro una RM podría ayudar a hacer un diagnóstico más precoz. Además, nos ayuda a comprender que áreas y conexiones cerebrales están implicadas en los estadios más iniciales de la enfermedad. Será interesante un seguimiento a largo plazo de los sujetos para ver cuantos y cuando desarrollan síntomas motores y son diagnosticados de enfermedad de Parkinson como tal así como repetir los estudios de RM para analizar los cambios.
Una de las complicaciones más devastadoras de la enfermedad de Parkinson es el desarrollo de demencia, muchas veces con síntomas psicóticos asociados. Conocer por qué se produce y poder detectarlo es fundamental dado que también puede orientar a dirigir investigaciones con terapias farmacológicas. Este mes en la revista Brain se publica un estudio muy interesante en el cual encuentran que una estructura del cerebro llamado núcleo basal de Meynert se afecta muy precozmente en aquellos pacientes con enfermedad de Parkinson que acaban desarrollando deterioro cognitivo. Este núcleo produce acetilcolina, que es el neurotransmisor que falta en los pacientes con Alzheimer y demencia-Parkinson (algunos de los fármacos antidemencia utilizados actualmente precisamente incrementan la acetilcolina en el cerebro).
Lo que realizan los investigadores como en el caso anterior es un estudio de RM craneal a un grupo de pacientes con Parkinson sin deterioro cognitivo y a otro con deterioro cognitivo (fase 1 del estudio, transversal) y además siguen durante 36 meses a los pacientes que no tenían deterioro cognitivo y analizan después de ese seguimiento cuantos que al principio estaban bien acaban desarrollando deterioro cognitivo (fase 2 del estudio, longitudinal). Los sujetos reclutados eran participantes del proyecto PPMI (Parkinson´s Progression Markers Initiative). Para el análisis de sustancia gris incluyeron 304 pacientes y 167 controles, presentando al inicio un 24% (72 pacientes) deterioro cognitivo y desarrollando a los dos años 35 de los 232 sin deterioro cognitivo (un 15%) tal complicación. Con respecto al análisis para difusividad con técnicas de tractografía, participaron 84 pacientes y 62 controles, presentando al inicio el 24% deterioro cognitivo y desarrollándolo después de 2 años el 26% (17 de 64). Encontraron como los pacientes con deterioro cognitivo frente a los que no tenían deterioro cognitivo presentan menor volumen de sustancia gris y una difusividad media incrementada en el núcleo basal de Meynert, al igual que un menor volumen cuando usaron técnicas de volumetría. Además, estas alteraciones fueron predictoras del desarrollo de deterioro cognitivo después de 3 años de seguimiento entre los que estaban inicialmente bien cognitivamente y este efecto fue independiente de la presencia de otras variables al inicio (algo muy importante, pareciendo haber una relación real). Por el contrario, alteraciones microestructurales en otras áreas del cerebro como la amígdala, corteza entorrinal, hipocampo u otras no predijeron el desarrollo de deterioro cognitivo.
Conclusión: El desarrollo de deterioro cognitivo es frecuente en los pacientes con enfermedad de Parkinson. La afectación del núcleo basal de Meynert de forma precoz predice su desarrollo. Terapias dirigidas a intentar compensar la alteración en dicho núcleo podrían valer para retrasar los síntomas de la demencia en la enfermedad de Parkinson.
Estudios epidemiológicos han establecido una relación inversa entre cafeína y enfermedad de Parkinson, de tal forma que los fumadores desarrollan menos frecuentemente la enfermedad. Se han considerado diferentes hipótesis o mecanismos pero lo cierto es que no está claro. Este mes en la revista Frontiers in Neuroscience se publican los resultados de un trabajo en ratones a los que les inducen Parkinson (modelo animal) y les administran cafeína. El modelo animal que utilizan es la inyección dentro del núcleo estriado de fibrillas de alfa-sinucleína mutada A53-T (la alfa-sinucleína es la proteína que se pliega y deposita de forma anómala en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Parkinson y que da lugar a la formación de cuerpos de Lewy que se van extendiendo por el sistema nervioso).
Comprobaron que la administración de cafeína que los animales bebían producía niveles en sangre similares a los que se producen en el ser humano al beber café de forma regular. Observaron como el tratamiento con cafeína bloqueaba de alguna manera una cascada de procesos que provocan la agregación de la alfa-sinucleína. Lo más interesante es que el consumo de cafeína no actuaba sobre el funcionamiento del sistema ubiquitina-proteosoma −este sistema es uno de los mecanismo importantes que se encargan de degradar la alfa-sinucleína que se pliega y acumula de forma anómala− sino que favorecería la autofagia, que es otro mecanismo de defensa que tiene la célula para protegerse de reacciones como el estrés celular o la acumulación de proteínas que deben ser eliminadas; en este caso, como se ha comentado, la alfa-sinucleína.
Conclusión: El consumo crónico de cafeína podría proteger frente a la enfermedad de Parkinson restableciendo el mecanismo de la macroautofagia, que permite la degradación de la alfa-sinucleína que se acumula de forma anómala en estos pacientes. Los investigadores sugieren que la modulación de la autofagia podría producirse mediante el bloqueo de los receptores de adenosina. Todo esto abre las puertas a la investigación con diferentes terapias. Queda por ver cómo se consigue trasladar la metodología y los resultados al ser humano. Es el primer estudio que demuestra el efecto de la cafeína sobre la acumulación de alfa-sinucleína a través de este mecanismo.
La enfermedad de Parkinson como bien sabemos es un trastorno degenerativo en el que se pierden muchas neuronas, entre ellas principalmente las que van de la sustancia nigra del mesencéfalo que contienen dopamina al núcleo estriado. Esta vía es la llamada nigro-estriada y la pérdida de neuronas produce falta de dopamina en el estriado que se va denervando. Los tratamientos utilizados actualmente buscan compensar esa falta de dopamina. Sin embargo, otras terapias podrían ir dirigidas a reconstruir esa vía nerviosa alterada, la nigro-estriada. Aunque parezca algo de ciencia-ficción se está investigando en reconstruir la vía nigro-estriada con técnicas de ingeniería tisular. Esto es lo que se publica este mes en la revista Tissue Engineering and Rehabilitation Medicine. Utilizan técnicas de ingeniería de microtejidos con intención de imitar lo máximo posible tanto la arquitectura como la función de la vía dopaminérgica alterada. Usan neuronas dopaminérgicas con axones largos generadas a partir de células madre embrionarias que encapsulan adecuadamente con microcolumnas de hidrogel para diseñar y dirigir su arquitectura al mismo tiempo que crean una matriz extracelular con factores de crecimiento y otras neuronas.
Observan como los axones crecen de forma adecuada y se extienden por el sitio correcto hasta 10 veces más que los que lo hacen de forma aberrante con una extensión e 6 mm a los 14 días y 9 mm a los 28 días. Además, analizan la liberación de dopamina estudiando las sinapsis y cambios de potenciales in vitro (experimento en tubo de ensayo). Implantan el modelo en ratas a nivel de la vía nigro-estriada observando supervivencia de las neuronas implantadas y mantenimiento de las proyecciones axonales a través de las microcolumnas.
Conclusión: Este trabajo pone de relieve que en el futuro se podrían reconstruir los circuitos neuronales afectados en la enfermedad de Parkinson como si de un ejercicio de arquitectura se tratara; a partir de células madre se generarían células dopaminérgicas y se crearía con ingeniería tisular usando hidrogeles y otros materiales el esqueleto para conseguir implantar la nueve red neuronal y normalizar la estructura y funcionamiento de la vía alterada. Es como reparar en miniatura con una grandísima precisión. Es muy pronto peor muy interesante e innovador.



Dr. Diego Santos García
Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol (CHUF), A Coruña

3 Comments

  1. Alicia Inés Ambrosio dice:

    Esperemos que se pueda avanzar en este camino!

  2. Juana Torregrosa dice:

    …total toda la vida intentando dejar el tabaco y resulta que la nicotina es buena, y lo mismo pasa con el café, si tendrá guasa…
    Llevo con síntomas de Parkinson desde2011,.aunque se me diagnosticó después. No tenía olfato más o menos desde entonces.
    Y LO HE RECUPERADO AL 100 %. A alguien le interesa saber cómo e intentar darle explicación?

    • Fundación Curemos el Párkinson dice:

      Una cosa es la percepción que uno tiene de la capacidad de oler y otra es la función real. Hay tests de olfación para medir la capacidad de discriminar olores y cuantificar. A veces el resultado es peor que la percepción del paciente. Por otra parte puede haber causas concomitantes que puedan interferir como un proceso catarral, trauma, etc. La hiposmia es un síntoma precoz y a priori una función que no es recuperable aunque hay investigación dirigida a estudiar una mejora o solución. Es un mecanismo de alerta (ejemplo, olor a humo…) y si hay problemas es importante ser consciente de ello.

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