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Los 5 artículos científicos sobre párkinson más relevantes de septiembre

Ya tenemos aquí los #5artículospor de septiembre. Para los que acabéis de aterrizar, #5artículospor es una sección en la que mensualmente un neurólogo de reconocido prestigio nos acerca los 5 artículos científicos publicados más relevantes del mes. Podéis ver los últimos artículos en este enlace.

En esta ocasión, contamos con el Dr. Eric Freire, neurólogo en el Hospital IMED Elche. Aprovechamos para darte las gracias de corazón y es que sin profesionales implicados como vosotros, esta sección no podría llevarse a cabo.

Espero que os resulten interesantes y si es así, os esperamos en las Redes bajo el hashtag #5artículospor.
Aunque no supone una novedad en sí mismo, resulta imprescindible incluir este artículo de revisión entre los más destacados del mes septiembre, no sólo por la relevancia a nivel internacional de todos los autores que engloba, sino por la importancia que supone el conocer de dónde se procede y cuáles son las metas futuras en el contexto de cualquier patología.

Como el propio nombre indica, en esta revisión se analizan los aspectos más destacados en el conocimiento de esta patología, desde su primera descripción hasta las expectativas futuras.

En el apartado del pasado se realiza una descripción de los hechos más relevantes de la vida de James Parkinson, centrándose lógicamente en su descripción de la enfermedad que hoy lleva su nombre en 1817.
En dicha publicación que llamó “an essay on the shacking palsy” (un ensayo en la parálisis agitante) se realiza una cuidadosa y metódica observación de gran parte de los síntomas que se asocian en dicha patología.
Dentro del apartado del presente en la enfermedad de Parkinson se mencionan gran parte de los conocimientos de los que disponemos en la actualidad referentes a la heterogeneidad clínica y el diagnóstico diferencial, las manifestaciones psiquiátricas y cognitivas, la base patológica, los modelos experimentales, las pruebas diagnósticas dentro del campo de la neuroimagen y medicina nuclear, la fisiopatología, la etiopatogenia y los aspectos genéticos y el tratamiento farmacológico y neuroquirúgico.

En este sentido, aunque se trate de una revisión de contenido muy amplio, se hace una descripción muy detallada de todos estos aspectos, por lo que bien merece una lectura del artículo en su totalidad.
Finalmente, en el apartado del futuro y los desafíos aún no resueltos de la enfermedad de Parkinson se hace mención a la ausencia de una adecuada comprensión de las diferentes formas de presentación y evolución de la enfermedad, tanto desde un punto de vista clínico (muy heterogéneo en los diferentes pacientes) como en el sustrato anatomopatológico. Esto lleva a plantear la cuestión de si la enfermedad de Parkinson es una única enfermedad o varias enfermedades.

Esta progresión de la enfermedad, de sobra conocida como un proceso neurodegenerativo, plantea múltiples retos futuros, por lo que existen múltiples líneas de investigación en los aspectos de la vulnerabilidad neuronal selectiva, en la inflamación y la neurotoxicidad existente e, incluso, sobre la posibilidad de que se trate de una enfermedad priónica.

Lógicamente, también se profundiza en el aspecto de los marcadores preclínicos que permitan realizar un diagnóstico precoz, incluso años antes de las manifestaciones clínicas motoras. Aspectos que van íntimamente ligados con la necesidad de desarrollar un tratamiento modificador del curso de la enfermedad que pueda actuar como neuroprotector.
CONCLUSIÓN: En palabras de los propios autores, resulta innegable que durante los últimos 200 años se han conseguido grandes avances en relación con el conocimiento y tratamiento de la enfermedad de Parkinson, haciendo que el fenotipo actual sea muy diferente al que veíamos hace poco más de treinta años. Pero todos estos avances continúan siendo insuficientes para evitar la progresión de la enfermedad y la gran incapacidad que genera, siendo imprescindible el desarrollo de un tratamiento neuroprotector.
SEGUNDO ARTÍCULO: Variantes de susceptibilidad en la enfermedad de Parkinson y gravedad de la patología por cuerpos de Lewy.

La enfermedad por cuerpos de Lewy (LBD) engloba diferentes enfermedades neurodegenerativas (siendo la más frecuente la enfermedad de Parkinson) que tienen como sustrato común la presencia de cuerpos y neuritas de Lewy en regiones vulnerables del cerebro, junto con la existencia de gliosis y pérdida neuronal.

En los últimos 20 años se ha conseguido un importantísimo avance desde el punto de vista genético, habiéndose identificado tanto mutaciones causantes de la enfermedad como variantes genéticas de riesgo mediante estudios de meta-análisis (hasta un total de 28 en el mayor de estos análisis realizado por Nalls et al.).

En este estudio se incluyeron un total de 547 casos confirmados de LBD, excluyéndose aquellos casos en los que existía una predominancia de cuerpos de Lewy en la amígdala y aquellos en los que no se apreciaba un contaje suficiente de cuerpos de Lewy en determinadas regiones cerebrales, utilizándose para ello un anticuerpo contra la α-sinucleína.
Obteniéndose DNA de tejido cerebral se calculó el riesgo genético para la enfermedad de Parkinson acorde a las 28 variantes genéticas conocidas, siendo el score de riesgo genético de 3.04 (rango: 1.67-4.81).

También se realizó el análisis estadístico acorde a la localización de los cuerpos de Lewy y las variantes de riesgo genético, estableciéndose la asociación entre las diferentes formas de LBD (troncoencefálicas, transicional o difusa) mediante modelos de regresión logística.

Los resultados obtenidos no permitieron establecer una asociación significativa entre las variantes genéticas y la localización en diferentes regiones cerebrales de los cuerpos de Lewy o los diferentes subtipos de LBD.
No obstante, sí que se obtuvieron diferentes hallazgos significativos que requieren validación, incluyendo los genes BST1, SNCA, LRRK2, BCKDK/STX1B y MAPT.
CONCLUSIÓN: Con el establecimiento de diferentes factores genéticos para la enfermedad de Parkinson, resulta imprescindible entender como estas variantes pueden correlacionarse con diferentes grados de gravedad para la enfermedad de Parkinson y otras patologías por cuerpos de Lewy. Aunque los hallazgos del presente estudio, en consonancia con otros estudios similares, no mostraron una asociación entre los factores genéticos y la gravedad de la enfermedad, los hallazgos significativos reflejados previamente obligan a realizar futuros estudios al respecto.
Es de sobra conocido que la diversidad clínica de la enfermedad de Parkinson varía entre unos fenotipos rígido-acinéticos y otros que son claramente tremóricos. Aunque existe una clara correlación entre el contenido dopaminérgico a nivel del estriado con la acinesia, la rigidez y la gravedad de la enfermedad, en el caso de la existencia o la gravedad del temblor no se ha observado esta relación.

Esto sugiere que el temblor, que afecta a la calidad de vida de dos terceras partes de los pacientes con enfermedad de Parkinson, tenga un origen patogénico diferente. La toxina botulínica se ha venido utilizando desde hace años en el campo de los trastornos de movimiento para múltiples patologías (distonía cervical, blefaroespasmo y espasticidad). También se ha generalizado su uso en otras afecciones como la migraña crónica o el dolor neuropático.
Aunque se han realizado con anterioridad otros estudios en relación con el tratamiento del temblor con toxina botulínica, éste supone el primer estudio randomizado doble ciego, controlado con placebo, realizado al respecto.

Tanto la dosis como los músculos infiltrados se ajustaron a cada paciente dependiendo de las características y localización del temblor, basándose tanto en los hallazgos clínicos como neurofisiológicos.

El objetivo primario del estudio fue el cambio en la gravedad del temblor de reposo y, para ello, la gravedad del temblor se estableció en base a los parámetros de la UPDRS sección 20 (entre 0 y 4 puntos), así como a la repercusión en la calidad de vida del paciente, sección 16. También se utilizaron las escalas PDQL (calidad de vida), NIHCGC (gravedad del temblor) y PGIC (cambio global según el paciente).

Se incluyeron un total de 38 pacientes afectos de enfermedad de Parkinson con temblor moderado-grave refractario al tratamiento habitual, sin que se modificara el tratamiento durante el período de seguimiento (mediciones a las 4 y 8 semanas).

Además, todos los pacientes fueron sometidos a ambos tratamientos después de 12 semanas (placebo y toxina botulínica) independientemente de cual fuera la randomización inicial, lo que supuso un seguimiento total de 20 semanas.

De los 38 pacientes incluidos en el estudio 4 fueron excluidos por no cumplir criterios de inclusión y otros 4 durante el seguimiento.

Entre los 30 que finalizaron el estudio no había diferencias demográficas entre los que empezaron inicialmente en la rama de toxina botulínica y los que lo hicieron en la de placebo.

Se consiguió una mejoría significativa del temblor en todas las escalas utilizadas para su valoración, sin que existiera una mayor debilidad en el grupo de tratamiento con respecto al control.
CONCLUSIÓN: El presente estudio supone el primero randomizado, doble ciego, cruzado y controlado con placebo, que mide la eficacia del tratamiento con toxina botulínica sobre el temblor dentro de la enfermedad de Parkinson. Se apreció una mejoría significativa del temblor a las 4 y 8 semanas del grupo tratado con respecto al grupo control, tanto en el temblor de reposo como en el temblor de acción, sin que existiera una mayor debilidad asociada. Son necesarios más estudios de tratamiento individualizado con cohortes mayores con el fin de obtener resultados óptimos.
CUARTO ARTÍCULO: Las alteraciones del sueño REM están relacionadas con la neuropatología entérica en la enfermedad de Parkinson.

La asociación de la enfermedad de Parkinson con alteraciones del sueño REM aparece en el 50-60% de los pacientes, habiéndose relacionado más frecuentemente con formas no tremóricas, así como con aquellos fenotipos con mayor inestabilidad postural, disfunción autonómica o deterioro cognitivo.

Esto ha llevado a pensar que estas formas con peor pronóstico podrían estar relacionadas con una distribución más amplia de las inclusiones de α-sinucleína a nivel del SNC, algo que fue corroborado por Postuma et al. mediante un estudio de autopsias.

Pero además, las inclusiones de α-sinucleína también se encuentran en el sistema nervioso periférico y, dentro de éste, en el sistema nervioso entérico.
Precisamente, esta afectación del sistema nervioso entérico es la que permite que pueda ser valorado a través de la submucosa intestinal obtenida a través de biopsia. En este estudio se han incluido un total de 45 pacientes con diagnóstico de enfermedad de Parkinson, estratificándose en función del tiempo de evolución de la enfermedad (1-5 años, 5-10 años y >10 años) y excluyéndose aquellos con patología intestinal o demencia.

El diagnóstico o no de alteraciones del sueño REM se realizó acorde a los criterios de la clasificación internacional de trastornos del sueño-II, realizándose valoración clínica y polisomnográfica: 30 pacientes con alteraciones del sueño REM y 15 pacientes sin alteraciones del sueño REM.
Se obtuvieron 5 biopsias por paciente mediante rectosigmoidoscopia (unión entre sigma y colon descendente), siendo utilizadas dos de ellas para estudio inmunohistoquímico y 3 para estudio de permeabilidad para- y transcelular.

La positividad para α-sinucleína fosforilada apareció en 20 de los 43 pacientes analizados, siendo 18 de ellas en pacientes con alteraciones del sueño REM (64% de los pacientes incluidos en este grupo), sin que existieran otras diferencias desde el punto de vista clínico.

Por otra parte, no se observo correlación entre la permeabilidad y el tiempo de evolución de la enfermedad o la dosis de L-Dopa acumulada, ni tampoco entre los pacientes con o sin alteraciones del sueño REM.
CONCLUSIÓN: De acuerdo con los estudios realizados previamente, los resultados del presente estudio aportan evidencia de que la existencia de alteraciones del sueño REM en pacientes con enfermedad de Parkinson asocia una distribución neuropatológica más amplia, extendiéndose más allá del SNC al sistema nervioso periférico. También sugiere la posibilidad de que aquellos pacientes con enfermedad de Parkinson y ausencia de α-sinucleína fosforilada en la mucosa colónica podrían presentar un curso más benigno de la enfermedad, aunque se necesitan más estudios en un futuro.
QUINTO ARTÍCULO: Análisis retrospectivo del tratamiento con radiocirugía estereotáctica para la enfermedad de Parkinson tremórica.

El presente estudio, realizado de forma retrospectiva, incluye un total de 33 pacientes afectos de enfermedad de Parkinson tremórica que fueron tratados con gamma knife para producir una talamotomía.
Los pacientes con enfermedad de Parkinson con importante componente de temblor presentan una respuesta variable al tratamiento con levodopa y, además, en muchas ocasiones, la respuesta va perdiendo efectividad con el tiempo sin existir ningún tipo de tratamiento médico sobreañadido que genere un beneficio mayor.

Más allá del tratamiento médico, en el momento actual se dispone de la estimulación cerebral profunda (DBS) y, más recientemente, del uso de ultrasonidaos focalizados de alta intensidad (HIFU). Pero el uso de talamotomía (núcleo ventral intermedio) mediante gamma knife supone una muy buena alternativa para aquellos pacientes con un mayor riesgo quirúrgico o aquellos en los que no pueda realizarse la DBS por edad avanzada.
Los 33 pacientes recogidos en el estudio se sometieron al tratamiento por una clínica de temblor refractario, siendo 12 de estos pacientes mayores de 80 años. Todos ellos tenían algún tipo de contraindicación para el tratamiento con DBS.

Después de realizarse estudio con RM cerebral de alta resolución (1.5-3 Teslas), se administró una dosis media de 140 Gy en el núcleo ventral intermedio del tálamo contralateral al lado más tremórico, realizándose bajo sedación con anestesia local.

En el seguimiento posterior durante 23 meses de media (rango de 9 a 144 meses) se valoró la mejoría del temblor de forma independiente (Fahn-Tolosa-Marin clinical tremor rating scale, FTM), así como la mejoría funcional en relación con escritura, dibujo y habilidad para beber de un vaso.

El 93.9% de los pacientes mejoraron del temblor (36.4% de forma excelente/completa) y el 87.9% tuvieron una mejoría funcional (39.4% de forma excelente). También se observó mejoría de la rigidez (9% de los pacientes), bradicinesia (3% de los pacientes) e, incluso, una reducción de la dosis de L-dopa necesaria para el tratamiento (9%).

Durante el seguimiento, uno de los pacientes empeoró del temblor a los 10 meses, aunque se mantuvo mejor en relación con la situación previa al final del seguimiento.

El resto de los pacientes mantuvieron la mejoría durante todo el período de seguimiento.

Un 6.1% de los pacientes experimentaron efectos adversos transitorios en relación con la radiación.

A pesar de los buenos resultados obtenidos, no debe olvidarse que la estimulación cerebral profunda a nivel del núcleo ventral intermedio del tálamo, el globo pálido interno y el núcleo subtalámico, continúa siendo la técnica de elección y asocia una potencial reversibilidad con baja comorbilidad.

Por otra parte, el tratamiento con ultrasonidos focalizados de alta intensidad para el tratamiento de temblor esencial ha demostrado excelentes resultados y siendo también muy esperanzadores los resultados obtenidos en los pacientes tratados con enfermedad de Parkinson.
CONCLUSIÓN: El tratamiento con gamma knife consigue excelentes resultados en el temblor y la capacidad funcional de pacientes con enfermedad de Parkinson de predominio tremórico, teniendo una baja comorbilidad asociada. Aunque no supone el tratamiento de elección, debe considerarse esta posibilidad en aquellos pacientes que no puedan ser sometidos a tratamiento con DBS o en aquellos que presenten limitaciones para el tratamiento con HIFU.



Dr. Eric Freire
Hospital General Elche

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