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Los más relevante en Parkinson del Congreso de Controversias de Varsovia (CONy 2018)

Este fin de semana tuvo lugar en Varsovia del día 22 al 25 de Marzo el XII Congreso Mundial de Controversias en Neurología (CONy 2018), en la que expertos en diferentes temas de la Neurología presentaron los últimos avances y discutieron sobre lo que está por llegar. El Dr. Santos García, vicepresidente de nuestra Fundación estuvo allí presentando resultados preliminares del estudio COPPADIS y también como chairman e International Honorary Member. Te contamos aquí de su mano lo más destacado que se presentó sobre la enfermedad de Parkinson en dicha reunión.
La lactoferrina demuestra tener un efecto neuroprotector en un modelo animal de Parkinson y podría ser un potencial tratamiento en el futuro en humanos
La lactoferrina es una proteína presente en la leche pero también en otros fluidos corporales como lágrimas, semen, saliva y secreciones bronquiales y es producida por unas células de la sangre llamadas neutrófilos. Dicha proteína y su receptor regulan el transporte de hierro a través de la membrana de la célula y se sabe que en los pacientes con Parkinson hay una alteración del metabolismo que provoca un incremento de los depósitos de hierro en las neuronas dopaminérgicas. Estos depósitos son los que se ven al hacer una ecografía cerebral como hiperecogenicidad de la sustancia nigra. En un muy interesante estudio presentado en CONy 2018, J. Xie y colaboradores (China) trataron durante una semana a ratones con parkinsonismo inducido por MPTP (modelo habitual de Parkinson usado en investigación) con lactoferrina tanto libre como saturada de hierro a través del estómago observando mejoría clínica del parkinsonismo de los ratones, reducción en la pérdida de peso, reducción de la pérdida neuronal en la sustancia nigra y restauración del funcionamiento de la dopamina en el estriado.
Por diferentes mecanismos la lactoferrina parece normalizar la acumulación de hierro en la sustancia negra, sobre todo la libre de hierro y podría ser un potencial tratamiento para la enfermedad de Parkinson. Estudios previos en modelos animales han demostrado que la terapia génica mediante el uso de nanopartículas de lactoferrina es más eficaz porque aumenta le expresión de los genes. Incluso hay algún trabajo que ha demostrado que la lactoferrina valdría para transportar rotigotina administrada a través de la nariz (nasal; actualmente se administra mediante un parche que se pone en la piel comercializado como Neupro®) al cerebro. Desde luego es una línea de investigación muy interesante ya que tiene un efecto beneficioso y permite mejorar el efecto de otras moléculas.
El 27-Hidroxicolesterol aumenta los niveles de alfa-sinucleína al inhibir una de las vías de su degradación. ¿Tratando el Parkinson con estatinas?
El 27-Hidroxicolesterol es el principal metabolito del colesterol y es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro y sus niveles aumentan con la edad, en pacientes con colesterol alto y el estrés oxidativo (causado por una infección, tener factores de riesgo cardiovascular, etc.). Se ha vinculado el 27-Hidroxicolesterol al acúmulo de depósitos de una proteína llamada alfa-sinucleína, que es la que se acumula de forma anómala y excesiva en la enfermedad de Parkinson. O. Ghribi (USA) demuestra como en neuronas dopaminérgicas humanas el 27-Hidroxicolesterol induce un aumento del acúmulo de la alfasinucleína pero no de su expresión y como sobre todo lo hace mediante la inhibición de uno de los sistemas que deben degradar la alfasinucleína, el sistema ubiquitina-proteosoma. Dicho en otras palabras, en los pacientes con Parkinson se acumula de forma anómala alfa-sinucleína que debe ser eliminada y el 27-Hidroxicolesterol bloquea uno de los mecanismos de eliminación. Luego reduciendo el 27-Hidroxicolesterol podríamos restaurar está vía y favorecer la eliminación de la alfa-sinucleína.
Esto abre la puerta al uso de estatinas como terapia en la enfermedad de Parkinson. Es como si tenemos una bolsa de basura que bajar al contenedor y el 27-Hidroxicolesterol actúa como un controlador que nos cierra la puerta de casa y no podemos sacar la bolsa. Una estatina nos eliminaría al controlador y desaparecería el bloqueo por lo que podríamos abrir la puerta y bajar a echar la basura. Sacar y eliminar la basura de casa ayudaría a tener la casa limpia, es decir, curar o al menos frenar la enfermedad. Otros mecanismos podrían estar implicados. Por ejemplo, la rosuvastatina (comercializada para tratar el colesterol alto) ha demostrado en modelos animales un efecto protector mediante la modulación de la autofagia. Aunque el uso de estatinas se ha asociado a un menor riesgo de desarrollar Parkinson no está claro pero es una interesante línea de investigación.
¿Un antibiótico de uso frecuente, ceftriaxona, para tratar la demencia en pacientes con Parkinson?
La ceftriaxona es un antibiótico (cefalosporina de 3ª generación) de uso habitual hospitalario para tratar infecciones y ha demostrado recientemente que incrementa la expresión del transportador 1 del glutamato y esto es importante porque la hiperactividad glutamatérgica está implicada en la pérdida neuronal en los pacientes con Parkinson. Luego modular la liberación de glutamato es importante y eso es por ejemplo lo que hace safinamida, un fármaco comercializado en España como Xadago® con efecto modulador del glutamato, pudiendo esto explicar algunos beneficios que puede producir sobre síntomas como las discinesias, el dolor u otros que están por investigar como la cognición. En un interesante trabajo presentado en CONy 2018, Y. J. Ho (Taiwan) y colaboradores trataron ratas con ceftriaxona y observaron mejorías en el movimiento, rendimiento cognitivo de los roedores y muy interesantemente un incremento de la cantidad de neuronas dopaminérgicas (neurogénesis) y de su funcionamiento en el hipocampo (estructura del cerebro que típicamente se afecta en la enfermedad de Alzheimer) que objetivaron con estudios de RM, electrofisiológicos e histológicos. Esta investigación básica abre la puerta a realizar un ensayo en humanos con ceftriaxona. Hay publicaciones en modelos animales que han demostrado beneficio incluyendo sobre las discinesias.
La estimulación directa transcraneal previene la neurotoxicidad en un modelo animal mediante la modulación de la autofagia
La estimulación directa del cerebro a través del cráneo ha demostrado algunos beneficios en pacientes con Parkinson pero el mecanismo por el cual se produce este beneficio no está claro. W. Jang (Korea de Sur) presentó un trabajo en el cual aplicó a ratones con parkinsonismo inducido por MPTP estimulación transcraneal durante 5 días consecutivos. Los sacrificaron y estudiaron histológicamente, observando por una parte una reducción de los niveles de alfa-sinucleína y de algunas proteínas e incremento de otras, sugiriendo todos estos hallazgos que dicha terapia tiene un efecto neuroprotector mediante la modulación de uno de los mecanismos implicados en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson, la autofagia. Debemos cambiar el chip y pensar que hay muchas terapias en investigación que actúan sobre mecanismos concretos causantes de la enfermedad y que se está avanzando para bloquear o frenar la enfermedad, o sea, la cura. ¿Una opción sería realizar ensayos con politerapias combinando muchas de estas terapias conjuntamente?
La fatiga, un síntoma frecuente en los pacientes con enfermedad de Parkinson
Un síntoma frecuente que los pacientes con Parkinson perciben es la fatiga. Su manejo es complejo porque no hay muchos tratamientos que la puedan mejorar. S. M. Kim y colaboradores (Korea del Sur) presentaron un trabajo en una población de 148 pacientes con Parkinson de diagnóstico reciente (3.6 años de media desde el diagnóstico). Observaron que 7 de cada 10 pacientes tenían fatiga y que la presencia de depresión fue el síntoma más frecuente asociado a la fatiga. En concreto, tener depresión incrementaba por casi 3 veces la probabilidad de tener fatiga. Por lo tanto, como conclusiones prácticas tenemos dos importantes: la fatiga es un síntoma frecuente incluso al inicio de la enfermedad; la depresión está frecuentemente asociada a la fatiga y en este sentido es importante en un paciente con fatiga descartar si hay presión asociada porque mejorando el estado de ánimo por ejemplo con un antidepresivo podría mejorar la percepción de fatiga por parte del paciente.
Presentación de resultados preliminares del estudio COPPADIS
Se presentaron datos preliminares del estudio COPPADIS, estudio promovido por nuestra Fundación. Se trata de una cohorte de más de 700 pacientes y en torno a 300 cuidadores y 200 sujetos control (un control es un sujeto sin la enfermedad y permite establecer comparaciones para saber si algo que se observe en un paciente es relevante o no al compararlo con un sujeto sin enfermedad); los resultados presentados aquí son referentes a 709 pacientes, 298 cuidadores y 209 controles, aunque son preliminares porque la base de datos no está todavía completamente disponible. La edad media de los pacientes y controles fue en torno a 60 años con un leve predominio de varones. El tiempo medio de evolución de enfermedad fue de 5 años y la gran mayoría estaban en un estadio I o II de Hoehn & Yahr de enfermedad. Uno de cada 4 tenían fluctuaciones motoras y uno de cada 5 discinesias, recibiendo en torno a un 70% levodopa. En cuanto a los síntomas no motores los pacientes estaban significativamente más afectados que los sujetos control. Por ejemplo, en torno a un 25% de los pacientes tenía deterioro cognitivo frente a sólo el 7% de los controles, 1 de cada 2 pacientes síntomas depresivos frente a 1 de cada 4 de los controles o más del 50% de los pacientes dolor frente a menos de 1 da cada tres controles.
La percepción de calidad de vida también resultó ser peor y el grado de autonomía menor en los pacientes comparado con los controles. Los pacientes además tomaban más pastillas y tratamientos en su día a día incluyendo medicaciones para la ansiedad, la depresión, el dolor o las alteraciones conductuales. Por ejemplo, la media de pastillas tomadas al día por un paciente fue de 7 frente a 2 y media de los controles.

En conjunto, estos datos demuestran que la enfermedad de Parkinson es un trastorno complejo en el cual muchos síntomas y complicaciones aparecen como cambios en el estado motor con desarrollo de episodios OFF y movimientos involuntarios (discinesias), problemas cognitivos, dolor, síntomas depresivos, problemas urinarios, alteraciones de conducta, etc. Lo importante es que estos síntomas son frecuentes incluso en pacientes dentro de los primeros 5 años de evolución y condicionan la calidad de vida y autonomía del paciente. El valor de este estudio es que son muchos pacientes y se van a seguir durante 5 años, lo cual nos proporcionará datos para conocer como es la evolución de la enfermedad, qué complicaciones aparecerán y qué nos va a permitir predecir su aparición, ya sea un dato clínico o bien relacionado con un biomarcador en sangre, genético o de la neuroimagen (resonancia magnética craneal). Este año ya se han enviado 5 trabajos interesante a la reunión de la Movement Disorder Society (Hong-Kong, 2018) sobre (1) síntomas no motores, (2) depresión, (3) calidad de vida, (4) trastorno del control de impulsos y (5) fenotipos motores. En resumen, la enfermedad de Parkinson es compleja y debemos tener en mente que muchos síntomas pueden aparecer, para los cuales muchas veces hay tratamiento. COPPADIS es hasta el momento el estudio con más personas participantes hecho en España y a nivel internacional representa también una de las cohortes con mayor número de pacientes.

Además este trabajo recibió el premio al mejor E-Poster de todo el congreso. El valor que tiene es que se trata de un congreso internacional con trabajos de gran calidad científica pero que además resultó para el jurado el más relevante dentro de todas las disciplinas de la Neurología, Epilepsia, Demencias, Ictus, Esclerosis Múltiple…, lo cual supone un respaldo a la investigación en los trastornos del movimiento y en la enfermedad de Parkinson en particular.


Esperemos que os haya resulta interesante. En este Congreso se han presentado trabajos complejos sobre los mecanismos que ocasionan la enfermedad de Parkinson pero que son necesarios para poder identificar donde debemos actuar y poder diseñar fármacos que puedan frenar la enfermedad. Algunos podrían estar ya ahí disponibles como antibióticos o estatinas pero serían necesarios ensayos clínicos para demostrar realmente su efecto. La próxima cita será el Congreso Internacional de la Academia Europea de Neurología en Lisboa y estaremos allí para contaros todo los más novedoso sobre la enfermedad de Parkinson.

Fundación Curemos el Parkinson
Trabajo realizado por Diego Santos García, vicepresidente y coordinador científico de la Fundación Curemos el Parkinson

1 Comment

  1. Santiago Rodriguez Perez dice:

    Buen trabajo de cooperación y divulgación científicas e información actualizada para los afectados e interesados. Gracias.Un saludo.

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