¿QUÉ SON LOS SÍNTOMAS NO MOTORES?; ¿QUÉ IMPORTANCIA TIENEN?
octubre 8, 2018
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MDS 2018 Hong Kong. ENSAYOS CLÍNICOS & SÍNTOMAS NO MOTORES.

• Hay muchos ensayos con moléculas para la demencia, deterioro cognitivo, psicosis, depresión, síntomas gastrointestinales, sialorrea o problemas del sueño.

• No sólo fármacos en el futuro podrían ser útiles sino también otro tipo de terapias o intevenciones.

• La cirugía con estimulación cerebral profunda en dianas muy concretas, como el núcleo basal de Meynert podría ser una opción para la demencia y/o pisosis.

• Son necesarios más tratamientos para tratar la demencia con psicosis además de la rivastigmina y quetiapina.

• Algunas terapias no convencionales como la estimulación magnética transcraneal repetitiva o la terapia cognitiva conductual mediante telemedicina podrían mejorar el estado de ánimo.

• El ejercicio físico junto con una dieta saludable y un adecuado estilo de vida sigue siendo fundamental.
Como ya hemos visto estos días, en la enfermedad de Parkinson los síntomas no motores son frecuentes e invalidantes, por lo que es una prioridad identificarlos y tratarlos adecuadamente. Sin embargo, hay pocos tratamientos para muchos de estos síntomas (Recomendaciones de la Movement Disorder Society) y son necesarios ensayos clínicos que aporten evidencia científica. En contra de lo que pueda parecer, hay muchos ensayos en marcha que os contamos a continuación.
DEMENCIA ASOCIADA A LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
La rivastigmina es utilizado como fármaco aprobado para la demencia en pacientes con Parkinson. Según las recomendaciones de expertos (MDS), donepezilo y galantamina son posiblemente útiles y memantina en investigación. Aunque se sabe que hay un déficit de acetilcolina en pacientes con Parkinson que desarrollan demencia y con inhibidores de la acetilcolina los síntomas pueden mejorar al aumentar la acetilcolina (rivastigmina, donopecilo y galantamina), otros neurotransmisores como la serotonina son importantes.
Syn-120 es un antagonista dual de los receptores de serotonina 5-HT6/5-HT2A. Un ensayo clínico con esta molécula resultó negativo (Fernández y cols. 2016). Se trata de un estudio fase 2a doble ciego multicéntrico randomizado frente a placebo (1:1; la mitad se asignaron a fármaco y la mitad a placebo). Fueron tratados por 16 semanas con Syn-120 a dosis de 100 mg o placebo. Los participantes eran 82 pacientes de 50 años o más con demencia (puntuación en la escala MOCA de entre 10 y 23) que podían estar recibiendo un anticolinesterásico a dosis estable. Aunque el fármaco resultó seguro y bien tolerado (los efectos secundarios más frecuentes fueron nauseas y vómitos), no se cumplió el objetivo primario y Syn-120 a dosis de 100 mg 1/día no demostró mejorar la cognición frente a placebo. Por el contrario, si podría mejorar el sueño y síntomas neuropsiquiátricos tal y como se observó en las escalas utilizadas (SCOPA-SLEEP y NPI).

¿Cuáles son los nuevos tratamientos?

- LY3154207 (PRESENCE) (NCT03305809). Actúa sobre el receptor D1. Es un estudio fase 3, con 3 bazos frente a placebo. Participan 340 pacientes con demencia (MOCA de 10 a 23) llevado a cabo en 88 centros (Estados Unidos, Canadá y China). La variable principal es el cambio en la función cognitiva “atención”, para lo cual usan una escala específica. Como variables secundarias miden otros aspectos de la cognición (ADAS-COG, MOCA, ADCS-CGiC, CRD-Poa). El estudio ha empezado con el reclutamiento en NOV/17 y la intención es que finalice en JUL/19.

- Ceftriaxona (NCT03413384). Es un antibiótico que reduce la actividad del glutamato y la excitoxicidad. Es un estudio fase 2 que pretende medir seguridad y eficacia. La randomización es en grupos paralelos a recibir 1, 2, 3 o 5 g/día o placebo. Participarán 106 pacientes con edad de entre 50 y 80 años con MMSE de 18 a 25 puntos. El objetivo primario es medir los cambios en cognición a la semana 17 con el ADAS-COG. Como objetivos secundarios miden UPDRS, MMSE, CRD, resonancia magnética multimodal, SPECT y niveles de alfa sinucleína y abeta-amiloide en sangre. Empezaría el reclutamiento en este último trimestre del 2018.

- Ambroxol (NCT02914336). Como ya se ha comentado, es un expectorante que incrementa los niveles de beta-glucorerebrosidasa (GCase) y esto disminuye los niveles de alfa-sinucleína. Es un estudio randomizado a ambroxol 525 mg, 1050 mg o placebo (3 brazos). Participan 75 pacientes con demencia leve moderada (MOCA < 24 y MMSE > 16). El objetico primario es medir cambios en la cognición (ADAS-COG) a la semana 26 y 52. Como secundarios miden aspectos neuropsicológicos, niveles de linfocitos, y marcadores en líquido cefalorraquídeo. Se está reclutando. Como ya se explicó en los ensayos sobe aspectos motores hay otro ensayo con ambroxol. Se trata de un estudio fase 2a con 5 dosis ascendentes de ambroxol desde 60 a 420 mg a lo largo de 6 meses ( NCT03413384) en 20 pacientes con enfermedad de Parkinson; 10 son formas esporádicas y 10 con mutación del gen de la GBA.

- Estimulación bilateral del núcleo Basal de Meyert (NCT02263937). Es un ensayo doble ciego cruzado con 6 pacientes con demencia con cuerpos de Lewy. Durante 6 meses recibirán la estimulación y los otros 6 meses el procedimiento “engaño”. El objetivo primario será medir cambios en la memoria, tiempo de respuesta y fluencia verbal.

- Eficacia, seguridad y tolerabilidad de E2027 en pacientes con demencia con cuerpos de Lewy. E2027 es un inhibidor selectivo del receptor PDE9. Participan182 sujetos que reciben 50 mg/día por vo (1 pastilla) o placebo por 12 semanas. El objetivo primario es medir cambios en cognición (MOCA y PID). El reclutamiento empezó en MAY/1 y finaliza el estudio en 2020.

- Eficacia y seguridad de HTL0018318 (NCT03592862). Se trata de un agonista selectivo del receptor M1. Participarán 172 sujetos sin tratamiento para la demencia con 3 dosis de la molécula frente a placebo que serán seguidos durante 12 semanas. Se llevará a cabo en 3 centros en Japón. El objetivo primario son los eventos adversos. Como secundarios observar cambios en la cognición. En reclutamiento finaliza en 2020.
DETERIORO COGNITIVO SIN DEMENCIA
Actualmente no hay ningún tratamiento que podamos ofrecer a nuestros pacientes que tienen problemas de memoria u otras funciones cognitivas y que aún sin tener demencia, si que tienen cierto grado de alteración cognitiva que no es explicable por si sola por la edad u otros factores. Esto sería lo que llamamos deterioro cognitivo leve, y es importante conceptualmente porque muchas veces los pacientes progresan a demencia. Idealmente, sería fundamental identificar una molécula que frenara el avance y redujera el riego de que un paciente con deterioro cognitivo leve acabara desarrollado demencia. Según los expertos, no hay evidencia suficiente para ningún fármaco como tratamiento del deterioro cognitivo leve, ni inhibidores de la acetilcolinesterasa, IMAO-B como rasagilina o terapias complementarias. Algunos estudios han sido negativos y no han demostrado beneficio sobre diferentes neurotransmisores como acetilcolina (rivastigmina 9,5 mg/día; Maninkoyan y cols. 2015), dopamina (rasagilina 1 mg/día; Weintraub 2016 y cols.) y norepinefrina (atomoxtina 80 mg/día; Hintons y cols. 2016). La conclusión es según una revisión reciente que no hay evidencia de mejoría en cognición frente al placebo después de 8 ensayos clínicos randomizados (Litvan 2018).
Hay ensayos clínicos en los que han utilizado estimulación magnética transcranel + entrenamiento cognitivo con la idea de mejorar los síntomas cognitivos. En un metanálisis con 14 estudios, Lawrence y cols. (2018) observaron beneficios modestos con terapia cognitiva convencional en lo referente a funciones ejecutivas, memoria de trabajo, atención y memoria. Sin embargo, muchos no eran randomizados y sólo en dos estudios se incluyeron pacientes con deterioro cognitivo leve. En otro reciente metanálisis del 2018 (Da Siva y cols.) publicado en PLOS ONE seleccionaron 9 ensayos clínicos randomizados frente a placebo de un total de 169 ensayos. Estos trataban sobre ejercicio físico y terapias complementarias y el objetivo era ver si producían un beneficio cognitivo. Algunas limitaciones fueron que hubo muchas diferencias entre los ejercicios (cinta rodante, tango o taichi), pocos pacientes (17 a 39 participantes), un MMSE de 23 ó 24 en la mayoría se los casos y variabilidad entre la duración de los tratamientos (7 a 24 semanas). Observaron modestos beneficios en la velocidad de procesamiento, atención y ejecución.
Llevándolo a la práctica, estas terapias podrían permitir que un paciente con Parkinson que tenga que encargarse de hacer una tarea, por ejemplo, hacer la compra, adquiriese más capacidad para escuchar las cosas que tiene que comprar y hacer la compra de forma adecuada y en menos tiempo, y con menos dudas; o para hacer la colada o conducir, etc. Es decir, tareas que impliquen atención, programación, planificación y ejecución (ejemplo, jugar al ajedrez, resolver un puzle, etc.). Sin embargo, hay dudas sobre qué tipo de ejercicio (aeróbico, de fuerza, resistencia…), cuánta intensidad, frecuencia o duración. En general el ejercicio aeróbico intenso junto con el taichí y tango serían las terapias con más evidencia.

PSICOSIS
Los síntomas psicóticos como son el desarrollo de alucinaciones visuales o delirios son frecuentes en pacientes con tiempo de evolución y edad avanzada. A veces el manejo requiere reducir medicación dopaminérgica, aunque esto puede suponer un empeoramiento del aspecto motor del paciente. En la práctica se pueden utilizar antipsicóticos como quetiapina o clozapina, que no empeoran tanto el componente de parkinsonismo. El problema de la clozapina es la necesidad de tener que hacer controles hematológicos periódicos por el riesgo bajo pero posible de agranulocitois.
Otro fármaco que se está utilizando ya en Estados Unidos es pimavanserina, comercializado como Nuplazid®. Es un agonista inverso de los receptores de serotonina. Un estudio fase 3 llevado a cabo en 199 pacientes con Parkinson y psicosis con MMSE > 21, recibieron pimavasenrina 40 mg/día o placebo y fueron seguidos por 6 semanas (Cummings et al. 2014). Un 33% recibían un inhibidor de la acetilcolinesterasa. El objetivo primario fue medir los cambios en las alucinaciones y delirios (SAPS-PD). Fue aprobado por la FDA (agencia que regula la aprobación de fármacos en Estados Unidos) pero de momento no lo ha sido por la EMEA y no está disponible en Europa. Ha habido algún evento adverso en fase 4 (medicamento ya comercializado) que se está investigando (algún caso de fallecimiento).

Nelotanserina es también un agonista inverso de los receptores de adenosina 5-TH2A. Se ha llevado a cabo un ensayo clínico (NCT02640729) fase 2 con diseño cruzado con esta molécula.
Un total de 30 pacientes con demencia-Pakinson o demencia con cuerpos e Lewy recibieron 2 semanas 40 mg de nelotanserina, después otras 2 semanas 80 mg frente a 4 semanas de recibir placebo. Querían estudiar seguridad y alucinaciones visuales. El fármaco fue bien tolerado, observando una tendencia hacia la mejoría de la UPDRS-III pero no efectos beneficiosos en la escala SAPS-PD (para evaluar síntomas psicóticos). Esperamos más estudios.

DEPRESION
Es el síntoma que más influye en la calidad de vida del paciente. La frecuencia de depresión mayor es de entorno al 15% de los pacientes con Parkinson, pero hay muchos pacientes que tiene también síntomas sugestivos de depresión menor o subclínica. Aunque hay muchos antidepresivos en el mercado hay falta de evidencia en cómo tratar la depresión específicamente en el Pakinson ya que faltan estudios. En base a la evidencia (MDS), los expertos recomiendan antidepresivos tricíclicos como nortriptilina, amitriptilina y desimaprina como posiblemente útiles y venlafaxina (inhibidor dual de la recaptación de noradrenalina y serotonina) como útil para usar en la práctica clínica diaria. También la estimulación magnética transcraneal es posiblemente útil junto con la terapia cognitiva-conductual. Dentro de los fármacos sólo considera útil al pramipexol y considera que la rotigotina está en investigación.

Hay estudios de telemedicina para intentar tratar la depresión en el Parkinson. Se basa en proporcionarle a un grupo control el manejo habitual (control habitual en consulta más cuidado habitual) y al grupo tratado a mayores aplicarles terapia cognitivo-conductual pero mediante el uso de telemedicina (a distancia). Hay dos ensayos en marcha. Uno es el New Jersey VA HSC ( NCT02475954) con 90 pacientes y cuidadores, que reciben terapia cognitivo-conductual por videoconferencia en domicilio. El objetivo es observar cambios en el estado de ánimo que miden con la escala Ham-D a las 10 semanas. El otro es el RWJ Rutgers (NCT025057370), en el que se incluyen 72 pacientes y cuidadores. En este caso la terapia es por teléfono directamente (no visualización). El objetivo es observar cambios en estado de ánimo (HamD) y ansiedad (HamA) a los 9 meses.

También hay datos de estimulación magnética transcraneal repetitiva en Parkinson con depresión publicados recientemente, en Neurology (Brys y cols. 2016). Fue doble ciego con procedimiento placebo. Se seleccionaron 160 pacientes, 85 fueron evaluados y al final 61 inclulídos en el estudio. La estimulación repetitiva transcraneal mejoró el estado motor (UPDRS-III) cuando se aplicó en área motora (M1). Sin embargo, su aplicación en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda no mejoró el estado de ánimo. Por lo tanto, la conclusión de este ensayo clínico fue mejoría a las 2 semanas a nivel motor pero no en el estado e ánimo. La crítica y cuestiones que surgen es si el tiempo de estimulación seguimiento fue breve y como sería la respuesta en todo a largo plazo. Un metanálisis del 2018 destaca la gran variabilidad en cuanto a los parámetros de estimulación indicados y su localización; en 7 ensayos randomizados (92 pacientes) con aplicación de estimulación magnética transcraneal a nivel de región prefrontal dorsolateral se observó mejoría de la depresión (Wang y cols. 2018); en 6 ensayos con estimulación transcraneal repetitiva se observó también mejoría de la depresión (Lesenskyj y cols. 2018); finalmente, en 9 ensayos randomizados (332 pacientes) la estimulación transcranel repetitiva no obtuvo mejoría en la depresión comparada con procedimiento engaño o fármacos antidepresivos. Por lo tanto, sobre esta terapia la evidencia es limitada y sede ser cauto.

Exenatide, agonista del receptor GLP-1 y aprobado como fármaco para la diabetes mellitus tipo 2 podría mejorar algo el estado de ánimo según análisis post-hoc en escalas como el dominio 3 de la escala de síntomas no motores (MMSS) o la parte 1 de la MDS-UPDRS o con la escala MADRS (Athauda 2018). Interesantemente, los receptores con los que podría interaccionar la molécula se encuentra distribuidos por la corteza frontal, amígdala, rafe dorsal e hipocampo. Finalmente, el ejercicio físico junto con la concienciación de enfermedad e implicación activa y positiva del paciente sobre su enfermedad también podría mejorar el estado de ánimo (30 pacientes), según estudio de Sajatovic y cols. (2017).

SIALORREA
La administración de toxina botulínica (incobotulinumtoxinA) en las glándulas parótidas y submandibulares en un ensayo a dosis de 75 u frente a 100 u frente a placebo demostró en el seguimiento de 4 meses mejoría tanto objetiva en la cantidad de saliva acumulada como subjetiva de acuerdo a la impresión clínica del cambio según en el paciente. Este efecto se mantenía tras una extensión de 48 semanas.

SÍNTOMAS GASTROINTESTINALES
A destacar que entre el año 92 y 2017 se han llevado a cabo 7 ensayos cínicos randomizados pero todos excepto 1 con pocos pacientes, menos de 40 (Carrasco y cols. 2018). El consumo de lecha fermentada con probióticos y prebióticos se acompañó en un ensayo publicado en Neurology de un incremento del movimiento intestinal, mejorando el estreñimiento (Barichella y cols. 2016). Hay un ensayo con relamorelina (agonista 1ª del receptor sintético de la grelina), en fase de reclutamiento (NXR01955616). Recientemente fue comunicado que la molécula DA-9701 no es inferior a domperidona, tal y como ya fue presentado en Lyon.

TRASTORNOS DEL SUEÑO
Hay un ensayo en marcha que consiste en aplica luz como terapia para tratar la fragmentación del sueño de noche y la somnolencia diurna excesiva (Videnovic 2017). Trataron a 31 pacientes, en general fue bien tolerada y mejoraron algunos aspectos del sueño, pero más estudios son necesarios. Hay un estudio con nelosanterina en pacientes con demencia cuyo objetivo primario es analizar los cambios en el trastorno del sueño REM al día 28, pero está en marcha. También hay estudios que evidencian lo que se ve en la práctica clínica, que es la mejoría del sueño en pacientes tratados con levodopa en infusión.


En conclusión, podemos decir que hay mucha investigación dirigida a obtener fármacos que puedan mejorar muchos de los síntomas no motores que tienen los pacientes. Veremos con el tiempo cuales son las moléculas que llegan a comercializarse y pueden utilizarse. Todo, por el bien de los pacientes.


DIEGO SANTOS GARCÍA NEUROLOGÍA, CHUF (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL, FERROL, A CORUÑA)

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