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PRX002 es un anticuerpo monoclonal contra la alfa-sinucleína seguro y bien tolerado.

• PRX002 es un anticuerpo monoclonal humanizado que se administra por vía intravenosa que actuarían contra la alfa-sinucleína con intención de frenar la progresión de la enfermedad de Parkinson.

• Forma parte de lo que se llama inmunoterapia pasiva (a diferencia de las vacunas, que es inmunoterapia activa).

• 80 pacientes participaron en el ensayo, recibiendo 55 el anticuerpo a diferentes dosis y 25 placebo.

• En general PRX002 fue bien tolerado y seguro. Los efectos secundarios más frecuentes fueron estreñimiento (9%) y reacción en el lugar de la infusión (7%).

• Hubo una reducción drástica del 97% de los niveles de alfa-sinucleína libre en suero en los tratados con PRX002 frente a los que recibieron placebo.

• Los niveles de PRX002 detectados en líquido cefalorraquídeo se correlacionaron con los niveles en suero y representaban un 0.3% de estos. Esto indica que el anticuerpo llega al sistema nervioso para poder actuar.

• Los pacientes que recibieron PRX002 no desarrollaron anticuerpos frente a dicha terapia.

• Queda por ver su efecto sobre la progresión. En el ensayo clínico PASADENA, en marcha, el objetivo primario es analizar el cambio en la escala clínica MDS-UPDRS y nos dará esta información.
En la enfermedad de Parkinson la alfa-sinucleína se agrega de forma anómala y al final acaba precipitando dando lugar a los cuerpos de Lewy, el marcador anatomopatológico característico de este trastorno. La inmunoterapia busca evitar la propagación de los depósitos de alfa-sinuceína de las neuronas enfermas a las sanas con intención de evitar la propagación de la enfermedad y frenar su progresión. Hay dos tipos, inmunoterapia activa y pasiva. La inmunoterapia activa busca que el individuo genere sus propios anticuerpos contra la alfa-sinucleína mediante la administración de una vacuna. Por el contrario, la inmunoterapia pasiva consiste en administrar directamente los propios anticuerpos sintetizados externamente. Hay 4 anticuerpos que se están estudiando: PRX002, BIIB054, Lu AF82422 y MEDI1441. Recientemente se han publicado los resultados de un ensayo clínico con PRX002/RG7935 (PRX002), cuyo objetivo fue evaluar la seguridad y tolerabilidad a dicho anticuerpo administrado por vía intravenosa en pacientes con enfermedad de Parkinson.
Se trata de un ensayo clínico fase 1b, doble-ciego, randomizado, controlado con placebo, con dosis ascendentes del anticuerpo, que se llevó a cabo en 8 centros de Estados Unidos entre julio de 2014 y septiembre de 2016. Se incluyeron pacientes con enfermedad de Parkinson de entre 40 y 80 años de edad en estadio leve a moderado (estadio 1 a 3 de Hoehn&Yahr). Las dosis asignadas fueron 6 diferentes: 0.3 mg/kg; 1 mg/kg; 3 mg/kg; 10 mg/kg; 30 mg/kg; 60 mg/kg. Los pacientes recibieron infusión intravenosa de PRX002 o placebo en 3 ocasiones: inicial, a las 4 semanas y a las 8 semanas (3 veces). La randomización fue 2:1 (de cada 3 pacientes 2 recibieron el anticuerpo y 1 placebo) en las 4 dosis más bajas (de 0.3 a 10 mg/kg) y de 3:1 (de cada 4 pacientes 3 recibieron el anticuerpo y 1 placebo) en las dos dosis más altas (30 y 60 mg/kg).
El periodo de seguimiento de los pacientes fue de 24 semanas (6 meses). La seguridad y tolerabilidad (objetivo primario) se estudió recogiendo datos sobre signos vitales, exploración física incluyendo neurológica, electrocardiograma, pruebas de laboratorio y reporte de eventos adversos. Además, se analizaron parámetros farmacocinéticos incluyendo la concentración máxima y vida media de PRX002 en sangre y líquido cefalorraquídeo y de inmunogenicidad con determinación de anticuerpos contra el propio anticuerpo PRX002. También se evaluaron los niveles de alfa-sinucleína total y libre en suero y líquido cefalorraquídeo y los niveles de amiloide en líquido cefalorraquídeo. Igualmente, se midió la actividad dopaminérgica a nivel cerebral mediante la realización de DATSCAN.

Un total de 80 pacientes con enfermedad de Parkinson fueron seleccionados a recibir PRX002 o placebo, siendo asignados 25 a recibir placebo (de ellos 22 completaron el estudio) y 55 PRX002 a diferentes dosis (de ellos 50 completaron el estudio). La edad media era de 58 años, el 80% varones, el tiempo medio desde el diagnóstico de 3.2 años, el 84% presentaban un estadio 1 ó 2 de Hoehn&Yahr y el 85% había recibido previamente tratamiento dopaminérgico. PRX002 fue seguro y bien tolerado. No hubo eventos adversos serios en relación con PRX002. No hubo fallecimientos durante el estudio. Un total de 54 pacientes (67.5%) presentaron algún evento adverso. En el grupo de pacientes que recibieron PRX002 los eventos más frecuentes (con o sin relación con el anticuerpo) fueron estreñimiento (9.1%), reacción en el lugar de la infusión (7.3%), diarrea, edema periférico, cefalea, síndrome de dolor post-punción lumbar e infección respiratoria (5.5%). En el grupo de pacientes que recibieron la dosis más alta de PRX002 (60 mg/kg), 4 desarrollaron una reacción en el lugar de infusión, siendo dos de severidad moderada que motivó abandonar el estudio. El resto de datos de seguridad (análisis, ECG, etc.) no mostraron complicaciones.
No se detectaron anticuerpos contra PRX002. El DATSCAN mostró entre la evaluación basal y el día 71 un incremento de la actividad dopaminérgica pero que sólo fue significativo frente a placebo en el grupo de dosis de 10 mg/kg. Por otra parte, se detectó una reducción drástica del 97% de los niveles de alfa-sinucleína libre en suero en los tratados con PRX002 frente a los que recibieron placebo; la reducción fue porporcional a la dosis administrada, siendo más significativa para las dosis de 10, 30 y 60 mg/kg. Además, los niveles de PRX002 detectados en líquido cefalorraquídeo se correlacionaron con los niveles en suero unas 9 semanas después de la infusión, y representaban un 0.3% de estos. Esto indica a priori que PRX002 llega al sistema nervioso central, lo cual permitiría poder actuar contra la alfa-sinucleína. La vida media de eliminación del anticuerpo fue de unos 10 días. Otro aspecto favorable fue que los pacientes que recibieron PRX002 no desarrollaron anticuerpos frente a dicha terapia (a veces sucede y los anticuerpos neutralizan el efecto de la terapia).
En conclusión, PRX002 es un anticuerpo que se administra por vía intravenosa para actuar contra la alfa-sinucleína con el fin de frenar la progresión. Parece seguro y bien tolerado, que reduce la alfa-sinucleína libre en suero y que llega al sistema nervioso central. El ensayo clínico PASADENA ya se centra en medir si desde un punto de vista clínico, PRX002 frena la progresión del Parkinson. Un problema es que no está claro como medir este efecto a día de hoy y no hay pruebas de imagen por el momento (se está investigando), por ejemplo, para medir los depósitos que hay de alfa-sinucleína en el tejido cerebral.


DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUF (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL), FERROL, A CORUÑA

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