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Reunión Enfermedad de Parkinson Santiago de Compostela: Ultrasonidos, cirugía, y mucho más

• Los ultrasonidos aplicados de forma focalizada en un punto concreto tienen no sólo uso como terapia (HIFU) sino que permiten abrir la barrera hematoencefálica con el fin de conseguir que fármacos o moléculas puedan llegar al cerebro y actuar.

• Actualmente el HIFU se lleva a cabo en 28 centros, 3 de ellos en España (Madrid, Barcelona y Pamplona).

• La intensidad de los ultrasonidos para abrir la barrera-hematoencefálica (sólo en investigación) es menos del 1% de la necesaria pora producir una lesión por termocoagulación.

• Se ha hecho un estudio en 5 pacientes con Alzheimer y se demostró que los ultrasonidos son seguros y abren la barrera de forma temporal siendo su efecto revertido a las 24 horas.

• En base a esto se va a realizar un ensayo en pacientes con Parkinson y demencia.

• La utilización de la RM intraoperatoria permite no usar registro de microelectrodos y que los pacientes puedan operarse con anestesia general sin necesidad de estar despiertos.

• Hay muchas estrategias que permiten reducir los efectos secundarios y optimizar la respuesta mediante una estimulación más selectiva y eficaz, como son el uso de electrodos direccionales, frecuencias múltiples, reducción de la amplitud de pulso, reducción de la frecuencia de estimulación, estimulación anódica, nuevas dianas de estimulación o estimulación dual.

• Safinamida podría mejorar el dolor en los pacientes con Parkinson y se va a llevar a cabo un ensayo clínico doble ciego donde la variable principal estará relacionada con el cambio en la percepción del dolor.
Entre ayer y hoy ha tenido lugar en Santiago de Compostela una Reunión Nacional en la que expertos de toda España se han juntado para discutir temas de actualidad sobre la enfermedad de Parkinson y otros Trastornos del Movimiento. Mostramos de todo lo presentado dos temas seleccionado de alto interés y algunas otras cosas.
USO DE ULTRASONIDOS PARA ABRIR UNA VENTANA TERAPEÚTICA AL CEREBRO
Sabemos que se están utilizando ultrasonidos en pacientes con temblor esencial y Parkinson aplicados a alta intensidad en un punto concreto (diana terapeútica) con el objetivo de producir una ablación de dicha diana y consecuentemente mejorar los síntomas de forma parecida a como puede hacerse con cirugía. Esta terapia es la llamada HIFU (High Intensity Focused Ultrasound). La ventaja es que no precisa del uso de bisturí, es decir, es más limpia que la cirugía con estimulación cerebral profunda, dado que los ultrasonidos atraviesan el cráneo y focalizados en el punto elegido acaban quemando dicha área. Por el contrario, como sucedía con las cirugías ablativas, no hay posibilidad de modificar nada a diferencia de la estimulación cerebral profunda en la cual se introducen unos electrodos cuyos parámetros de estimulación podremos modificar para optimizar la respuesta. Esta terapia va a más y un reflejo es que en el 2013 había 10 centros en el mundo realizándola y en el 2018 hay ya 28, y de ellos 3 en España (Madrid, Barcelona y Pamplona). En la enfermedad de Parkinson se está utilizando como terapia aplicada sobre el subtálamo y de momento sólo en un lado del cerebro (el contrario al lado del cuerpo con mayor afectación clínica), pero en los próximos años es posible que se haga bilateral (actualmente no se ha probado en ambos subtálamos entre otras cosas por el riesgo o miedo a efectos secundarios).
Más allá de la utilidad como terapia para el Parkinson, algo que se comentó muy interesante es su uso para poder abrir la barrera hemato-encefálica. Esta barrera separa la sangre que llevan los vasos del cerebro del propio cerebro y actúa como estructura de defensa. Por el contrario y como aspecto negativo, hay muchos fármacos o moléculas que no atraviesan la barrera hematoencefálica y se investiga usar ultrasonidos en un área concreta del cerebro para abrir la barrera durante un tiempo determinado y poder administrar un fármaco o molécula, permitiendo que llegue al cerebro. De hecho, un 98% de las moléculas pequeñas y hasta el 100% de moléculas más grandes como anticuerpos, proteínas, o terapia génica no son capaces de atravesar adecuadamente la barrera.
El fármaco o molécula podría administrarse a través de microburbujas que se introducen por vía intravenosa al mismo tiempo que se aplican los ultrasonidos y se puede observar con una prueba de neuroimagen con contraste el grado de apertura de la barrera y potenciales cambios o efectos de la molécula. Parece que el grado de apertura de la barrera puede estar relacionado con la frecuencia, duración y frecuencia de los ultrasonidos aplicados y el tamaño y dosis de las burbujas empleadas, que ayudan a abrir la barrera.

Recientemente se han empleado los ultrasonidos en 5 pacientes con enfermedad de Alzheimer en estadio leve a moderado en un estudio fase I abierto diseñado para comprobar la seguridad y capacidad de conseguir abrir la barrera hemato-encefálica. La zona seleccionada fue el lóbulo frontal derecho. Utilizaron una resonancia magnética de 3 T para comprobar el grado de apertura una vez finalizado el proceso de sonificación (aplicación de los ultrasonidos) y también un PET que permite detectar los depósitos de amiloide. La aplicación de los ultrasonidos se hizo dos veces con una separación de 1 mes. Observaron apertura de la barrera 1 hora después de aplicar los ultrasonidos pero cómo ésta estaba ya cerrada a las 24 horas. No se observaron efectos secundarios y la técnica demostró ser segura. Algo importante es que se consiguió la apertura utilizando menos del 1% de la energía necesaria para producir lesión por termocoagulación. Aunque algunos estudios preclínicos observaron aclaramiento de amiloide utilizando ultrasonidos, el mecanismo no es conocido y en este caso concreto, no observaron cambios en los depósitos de amiloide que evaluaron con el PET. En vista a estos hallazgos, se ve a desarrollar un ensayo en pacientes con Parkinson y demencia, seleccionando probablemente un área más posterior del cerebro para medir el grado de apertura de la ventana.
NOVEDADES DE LA CIRUGÍA DEL PARKINSON: ESTIMULACIÓN CEREBRAL PROFUNDA
En la cirugía del Parkinson se están produciendo novedades importantes que mejoran la seguridad y respuesta de los pacientes. Una novedad importante es la aplicación de la resonancia magnética intraoperatoria. Esto permite que durante la cirugía se pueda usar neuroimagen para que el equipo quirúrgico pueda estar seguro de que el electrodo se implanta en la zona adecuada del cerebro y así evitar la necesidad de monitorizar el sitio con un registro de microelectrodos y por ejemplo, ahorrar personal y recursos al no precisar un equipo de neurofisiología. Todavía más importantes es que puede permitir que la cirugía se haga con anestesia general sin la necesidad de que el paciente tenga que estar despierto para colaborar y además llevar a cabo todo el procedimiento en el mismo momento, tanto la colocación de los electrodos como del generador debajo de la piel así como el cable de conexión entre ambos componentes. Se está haciendo ya y el procedimiento permite también reducir el número de días que el paciente tiene que estar en el hospital.
Pero algo muy importante son los avances conseguidos para mejorar la estimulación con dos objetivos, el reducir el riego de efectos secundarios y por otra parte el poder intentar optimizar la estimulación para conseguir una buena respuesta. Esto se está consiguiendo mediante diferentes estrategias:

- Uso de electrodos direccionales. Son octopolares (llevan 8 polos y no 4 como los tradicionales) y permiten que se pueda direccionar la corriente en un sentido deseado para así evitar estimular áreas concretas y conseguir que no aparezcan efectos secundarios como por ejemplo la disartria, parestesias, o alteraciones de tipo conductual. Estos electrodos permiten incrementar el umbral de efectos adversos y de esta forma poder aumentar la intensidad de la estimulación para poder conseguir un mayor beneficio. Dicho de otra forma, permiten una estimulación más selectiva que permita reducir eventos adversos e incluso una mayor mejoría.
- Uso de frecuencias múltiples. Se pueden usar varios contactos al mismo tiempo y cada uno con una frecuencia de estimulación diferente, permitiendo una optimización de la terapia para complicaciones concretas como por ejemplo pueden ser los bloqueos de la marcha.

- Reducción de la amplitud de pulso para reducir eventos adversos. Esto se puede hacer con los electrodos tradicionales, cuando aparecen determinados efectos adversos.

- Reducción de la frecuencia de estimulación. Ya hay trabajos que demuestran que la estimulación a frecuencias bajas, en torno a 60 Hz, puede mejorar síntomas axiales y bloqueos de la marcha con reducción del riesgo de caídas. Igualmente que en el punto anterior, se puede hacer en pacientes con electrodos tradicionales que llevan tiempo operados.

- Estimulación anódica. Tradicionalmente el polo seleccionado del electrodo es donde se localiza el polo negativo de la corriente que se genera, pero actualmente se puede realizar a la inversa, y esto permite modular la corriente con el fin de conseguir una mayor optimización de la respuesta a la terapia.

- Nuevas dianas de estimulación. Actualmente los electrodos se colocan en el núcleo subtalámico y en casos determinados en el globo pálido. Sin embargo, en pacientes con síntomas concretos como afectación axial con bloqueos de la marcha y caídas, se puede estimular otros núcleos como el núcleo pedúnculo-pontino. Hay ensayos con estimulación en nuevas dianas como el núcleo pedúnculo-pontino, la sustancia nigra pars reticulata, zona incerta, corteza motora, corteza motora prefrontal.

- Estimulación bilateral. Una posibilidad es estimular dos núcleos o estructuras del cerebro al mismo tiempo. Por ejemplo, subtálamo o sustancia nigra al mismo tiempo.

- Dispositivos recargables. Permiten una duración prolongada que puede ser de hasta 15 a 25 años. Esto permite no tener que recambiar cada 3 a 5 años como tradicionalmente y debido a ello por supuesto reducir riesgo de complicaciones como infecciones.

OTROS ASPECTOS TRATADOS DE INTERÉS
Algunos otros temas de interés tratados fueron:

- El futuro del tratamiento del Parkinson viene por los resultados que obtengamos de la inmunoterapia, ya sea activa con vacunas o pasiva con anticuerpos. Sin embargo, los datos son muy preliminares y parece que aunque son seguras debemos esperar para ver su eficacia. Hay estudios en marcha como el PASADENA cuyo objetivo es medir la eficacia de un anticuerpos monoclonal contra la alfa-sinucleína.

- Safinamida mejora las fluctuaciones clínicas pero también puede reducir el dolor. Resultados de dos estudios demuestran beneficio y debido a ello se va a llevar a cabo un ensayo doble ciego donde el objetivo será conocer si safinamida puede mejorar el dolor de los pacientes con enfermedad de Parkinson.
-La apomorfina en infusión continua es una terapia de segunda línea fácil de implementar y que puede utilizarse como terapia puente hasta la cirugía dado que en muchos centros la lista para la operación es de 6 meses a 1 año. De esta forma es una alternativa que mejoraría el estado del paciente hasta la estimulación cerebral profunda.

-En pacientes con buena respuesta a la levodopa se podría iniciar la infusión de levodopa enteral sin necesidad de llevar a cabo el test de prueba a través de la sonda nasoyeyunal. Esto ya se hace en Estados Unidos y se está empezando a hacer en España. La fase test es muy últil pero no siempre necesaria, y no deja de ser molesta para el paciente y puede haber alguna complicación, aunque son poco frecuentes.



Esperemos que os hayan resultado de interés. Os contaremos en el próximo mes las novedades más importantes del Congreso de la Movement Disorder Society de Hong-Kong. Igualmente, aprovecho para dar las gracias a todos los neurólogos participantes porque sin duda es un privilegio poder asistir a este tipo de reuniones en las cuales personas tan implicadas con el paciente y la investigación y con tanto conocimiento comparten el mismo en beneficio de todos. ¡Gracias!

DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUF (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL), FERROL, A CORUÑA

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