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Un ensayo fase I con terapia génica consigue resultados muy favorables en pacientes con Parkinson fluctuantes

• La dopa-descarboxilasa (AACD) es una enzima necesaria para transformar la levodopa en dopamina y con la evolución los pacientes con Parkinson tienen menos y la respuesta al tratamiento es peor.

• La terapia génica con AACD permite aumentar en el cerebro a nivel del putamen la actividad de la dopa-descarboxilasa (AACD).

• Esto permite que con menos dosis de levodopa se pueda conseguir una mayor mejoría al alcanzarse niveles más elevados de dopamina en el cerebro.

• Voyager Therapeutics está desarrollando en Estados Unidos la terapia llamada VY-AADC. Hay un ensayo fase 1 abierto (VY-AADC01) con resultados positivos y otro fase 2 randomizado frente a placebo (VY-AADC02) en marcha.

• El tratamiento (VY-AADC) se administra mediante una cirugía liberando la terapia en el putamen bilateralmente. Un vector viral permite que llegue al interior de las neuronas.

• VY-AADC01 ha demostrado incrementar en 3 horas el tiempo ON sin discinesias discapacitantes después de 2 años y con una reducción del tratamiento del 34%.

• Si el ensayo fase 2 con 42 pacientes demuestra resultados positivos (finaliza en diciembre de 2020), está previsto el desarrollo de un ensayo fase 3 con 120 pacientes.
En la enfermedad de Parkinson sabemos que hay un déficit de dopamina y lo ideal sería suplir ese déficit administrándola desde fuera como fármaco. Sin embargo, no es posible ya que la dopamina no atraviesa la barrera hemato-encefálica (barrera que protege al cerebro pero limita que muchos tratamientos puedan hacer efecto). Para ello administramos levodopa, que es el precursor de la dopamina y que sí atraviesa la barrera hematoencefálica. De esta forma la levodopa se administra por vía oral, llega al estómago y pasa al intestino y se absorbe, y ya en la sangre se distribuye y acaba llegando al cerebro al atravesar la barrera hemato-encefálica. Como dato muy importante, destacar que sólo un 1% o menos de la cantidad de levodopa que administramos llega realmente al cerebro para poder transformarse en dopamina. A esto se suma que para que la levodopa se pueda transformar en dopamina es necesario que sea metabolizada por una enzima llamada DOPA descarboxilaxa (DDC), también llamada AADC (del inglés, aromatic L‐amino acid decarboxylase). Uno de los problemas en la enfermedad de Parkinson es que con el paso de los años y la progresión de la enfermedad, la cantidad de AADC que tiene el paciente es cada vez menor, lo cual provoca que cada vez se pueda generar menos dopamina a partir de la levodopa que se administra. Incrementar de alguna manera la cantidad de AADC podría permitir mejorías con menos cantidad de levodopa administrada. Dicho de otra forma, permitiría un mejor rendimiento en el efecto del tratamiento, aportando más por menos, más beneficio dando menos dosis de levodopa.
Un ensayo clínico fase 1 desarrollado en Estados Unidos presentado recientemente en Hong-Kong en la reunión de la Movement Disorder Society con terapia génica para incrementar la actividad de la AADC en 15 pacientes con enfermedad de Parkinson con fluctuaciones motoras mostró resultados muy prometedores. El Laboratorio que está desarrollando el tratamiento es Voyager Therapeutics y la terapia es VY-AADC. VY-AADC está constituido por un vector viral y el transgen (segmento de ADN que contiene una secuencia del gen que se ha aislado de un organismo y se introduce en un organismo diferente) de la AADC. Un vector viral es un virus modificado que hace de vehículo para introducir material genético exógeno en el núcleo de una célula. En terapia génica, el uso de virus como vectores requiere la eliminación de los genes que dotan al virus de su capacidad infecciosa y patógena, dejando únicamente aquellos que participan en la inserción del material genético.
En este caso, VY-AADC lleva adenovirus 2 y citomegalovirus para dirigir la expresión del gen de la AADC directamente a las neuronas del putamen donde se encuentran los receptores de dopamina. Las neuronas del putamen expresan la enzima AADC para convertir la levodopa en dopamina y con este tratamiento la intención es que se produzca más AADC que permita generar más dopamina a partir de la levodopa administrada.

Un total de 15 pacientes con enfermedad de Parkinson con fluctuaciones fueron tratados. La administración del tratamiento suponía una intervención neuroquirúrgica. Se introdujo la terapia génica, VY-AADC01, directamente en el putamen bilateral mediante infusión administrada con gadoteridol para facilitar la visualización del putamen con resonancia magnética intraoperatoria. Se asignaron 3 cohortes de 5 pacientes cada uno: cohorte 1, dosis más baja de 450 µL a alta concentración (8.3 x 1011 vg/mL); cohorte 2, 900 µL a alta concentración (8.3 x 1011 vg/mL); cohorte 3, 900 µL a baja concentración (2.6 x 1012 vg/mL). Se midió la actividad de la AADC mediante un PET cerebral.
El tratamiento fue bien tolerado y no hubo eventos adversos de interés salvo un caso de tromboembolismo pulmonar no relacionado con la terapia que se resolucionó con anticoagulación. Se observó una reducción del tiempo OFF en todos los casos, siendo de 1.8 horas a los 24 meses para la cohorte 1 (dosis más baja) y hasta de 2.3 horas a los 12 meses para la cohorte 2 (dosis más alta) que se tradujo en un incremento del tiempo ON sin discinesias discapacitantes de 2.3 horas para la cohorte 1 a los 24 meses y de hasta 3.3 horas para la cohorte 2 a los 12 meses. En el caso de la cohorte 3 sólo disponían de datos a los 6 meses, observándose una reducción de 1.3 horas de OFF y un incremento del tiempo ON sin discinesias de 1.5 horas. Para las cohortes 1 y 2, con datos de seguimiento de 12 y 24 meses, respectivamente, se observó en las evaluaciones (cada 6 meses) un incremento progresivo del efecto. Por ejemplo, para la cohorte 2 el efecto de incremento del tiempo ON sin discinesias discapacitantes fue de 2.2 horas a los 6 meses y de 3.3 horas a las 12 horas. El efecto de la terapia se acompañó además de una reducción de la dosis del tratamiento dopaminérgico de un 14% para la cohorte 1, 34% para la cohorte 2 y hasta del 42% para la cohorte 3.
Este beneficio se acompañó de la demostración con el estudio de PET de un incremento de la actividad de la AADC a nivel del estriado del 13% en el caso de la cohorte 1, 56% de la cohorte 2 y hasta del 79% en el caso de la cohorte 3. Dicho de otra forma, la terapia génica con VY-AADC01 permite conseguir incremento de hasta 3 horas del tiempo ON después de 2 años con una reducción de la medicación en un tercio.

En base a los resultados de este ensayo clínico , hay en marcha un estudio en fase 2 . Este estudio en marcha y que previsiblemente finalizará en el año 2020 (diciembre) tiene previsto reclutar a 42 pacientes y es randomizado doble ciego, de tal forma que un grupo recibirá la terapia génica (VY-AADC02) pero el otro sólo placebo, aunque si se les practicará la cirugía. Actualmente, los 3 centros (en California, Ohio y Pensilvania) están reclutando pacientes. Si los resultados son satisfactorios, está previsto desarrollar un ensayo fase 3 con 120 pacientes. Recientemente, Voyager Therapeutics ha emitido un comunicado informando sobre el estado de desarrollo del fármaco. El tiempo dirá el alcance de esta terapia y la posibilidad de que se pueda aplicar a pacientes menos evolucionados (los del ensayo fase 1 presentaban en torno a 9 años de evolución de enfermedad y unos 57 años de edad media).


DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUF (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE FERROL), FERROL, A CORUÑA

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