Resumen Congreso MDS 2017, Vancouver | Parte 2
Junio 9, 2017
Los 5 artículos del mes de Junio de 2017. Especial resumen “21st INTERNATIONAL CONGRESS OF PARKINSON ́S DISEASE AND MOVEMENT DISORDERS” Parte II
Junio 26, 2017
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Los 5 artículos del mes de Junio de 2017. Especial resumen “21st INTERNATIONAL CONGRESS OF PARKINSON ́S DISEASE AND MOVEMENT DISORDERS” Parte I

Este mes de Junio, tal y como ya adelantamos, los artículos del mes son una edición especial del suplemento de la revista Movement Disorders donde sale publicado el abstract de cada uno de los más de 1.000 trabajos que se presentaron en la pasada reunión de Vancouver del 4 al 8 de Junio.

Como siempre, el enfoque y selección de los temas es más dirigido a pacientes aunque comentaremos algunas cosas de aspectos más básicos de la enfermedad.
La neuroinflamación en la sustancia nigra es precipitada por la alfa-sinucleína y precede a la degeneración nigral: resolviendo el puzzle de los mecanismos implicados en el origen de la enfermedad de Parkinson.
Se sabe que en la enfermedad de Parkinson (EP) hay neurodegeneración con pérdida progresiva de neuronas pero también neuroinflamación, habiéndose observado en cerebros de autopsias de pacientes y en modelos animales la expresión de citocinas pro-inflamatorias y marcadores de inflamación glial. Sin embargo, no está clara la relación entre neuroinflamación, neurodegeneración y la producción de los depósitos de alfa-sinucleína y en concreto si la neuroinflamación es causa o consecuencia de la neurodegeneración.
Duffy M. y colaboradores (EEUU) cogieron un grupo de ratas a las que les inyectaban en el estriado unilateralmente alfa-sinucleína y otro grupo (control) a las que no (inyección sin alfa-sinucleína) con intención de observar la presencia o no de inflamación en la sustancia nigra. Encontraron que las ratas a las que se les inyectó alfa-sinucleína presentaban respuesta inflamatoria con participación glial pero no en el grupo control, siendo esta respuesta más marcada en los sitios donde había más depósitos de alfa-sinucleína y ocurriendo antes de la neurodegeneración.

Estos hallazgos sugieren que la neuroinflamación contribuye a la neurodegeneración en la EP y plantea la posibilidad de desarrollar moléculas con acción antiinflamatoria con intención de bloquear la neurodegeneración. En otras palabras, si la inflamación precede y contribuye a la neurodegeneración, tratando la inflamación podríamos frenar la pérdida neuronal.

Restaurando la estructura y función de la vía nigro-estriada mediante tejido de ingeniería sustitutivo: lo que parece ciencia ficción es posible.
En la EP hay una pérdida de neuronas de la sustancia nigra que conectan con el estriado en lo que se llama la vía nigro-estriada. La alteración de esta vía produce una denervación del estriado y consecuentemente la aparición de los síntomas motores de la enfermedad como lentitud de movimientos o rigidez. Un objetivo ideal sería intentar reparar esta vía que se altera en la EP.
Duda JE. y colaboradores (EEUU) presentaron un trabajo muy interesante en el que reparan la vía nigroestriada en ratas mediante micro-TENNs (micro-Tissue Engineered Neural Networks). Se trata de reemplazar axones dañados en el sistema nervioso central por redes neuronales cultivadas en el laboratorio y que posteriormente son implantadas, en este caso redes de neuronas dopaminérgicas para sustituir las propias neuronas dopaminérgicas deficitarias de la vía nigro-estriada. Primero crean esas redes a partir de células embrionarias que trasfieren a un molde imprimido en 3D y luego las inyectan en ratas, observando como esas neuronas sobreviven en las sustancia nigra y conservan su proyección axonal al estriado 1 mes después del implante. Es realmente muy interesante y sin duda si los estudios en animales son positivos, uno de los objetivos será poder aplicarlo en pacientes. En otras palabras, se trata de construir fuera las redes de neuronas dañadas y luego implantarlas, debiendo funcionar correctamente y sin efectos secundarios. En este enlace hay un artículo de revisión interesante sobre este tema.

Biopsia de piel en pacientes con trastorno de conducta del sueño REM: avanzando en la identificación precoz de la enfermedad de Parkinson.
En la EP sabemos que se producen depósitos de alfa-sinucleína y la demostración de estos depósitos en alguna parte del cuerpo nos puede permitir saber que un paciente tiene EP o que la puede desarrollar. La biopsia de piel puede permitir en los pacientes detectar esos depósitos de alfa-sinucleína. Lo interesante es su detección en sujetos sin signos motores de enfermedad pero con algún síntoma que puede ser prodrómico como el trastorno del sueño REM (TSREM).
Antelmi E. y colaboradores (Italia) encuentran realizando biopsia de piel depósitos de alfa-sinucleína fosforilada en 9 de 12 sujetos (75%) con TSREM idiopático y por contra en ninguno de los controles (sujetos sin TSREM). Interesantemente, 9 de los 12 pacientes tenían también estreñimiento y 2 disminución del olfato. Dos sujetos tenía un DATSCAN alterado (indicativo de déficit dopaminérgico), encontrándose en ambos sujetos depósitos de alfa- sinucleína. Será interesante saber que sucede con los pacientes a lo largo del tiempo y ver cuales desarrollan síntomas (motores) de EP. Lo relevante es que la detección de alfa-sinucleína mediante inmunohistoquímica por biopsia de piel puede ser una prueba poco invasiva y barata para confirmar alfa-sinucleinopatía en sujetos de riesgo, pacientes con duda diagnóstica o muy incipientes. En el futuro podría valer para incluir a sujetos en los ensayos clínicos con el fin de tener mayor seguridad en cuanto a que los sujetos que se incluyen tienen EP. El problema es que no es específico de la EP y pueden encontrarse en otras enfermedades como la atrofia multisistema. El presente trabajo ha sido publicado el pasado mes de mayo en la revista Neurology.

Una mayor sobrecarga de síntomas no motores se asocia a una mayor atrofia en el tálamo: avanzando en el entendimiento de por qué se producen los síntomas.
La EP cursa no sólo con síntomas motores sino también con muchos síntomas no motores como dolor, fatiga, apatía, depresión, ansiedad, alteraciones cognitivas, trastornos de conducta, síntomas gastrointestinales o disfunción urinaria entre otros. Sabemos que en general los síntomas no motores son frecuentes y discapacitantes y que una mayor sobrecarga de síntomatología no motora se asocia a una peor calidad de vida. Sin embargo, todavía falta mucho por conocer acerca de los mecanismos implicados en el desarrollo de algunos de estos síntomas.
Niccolini F. y colaboradores (Reino Unido) evaluaron el volumen de diferentes áreas del cerebro mediante resonancia magnética (RM) craneal en 41 pacientes con EP sin demencia a los cuales se les administró la escala NMSS (Non-Motor Symptoms Scale; escala utilizada para detectar la presencia y gravedad de 30 síntomas no motores de 9 dominios diferentes). Observaron que el grupo de pacientes con mayor sobrecarga de síntomas no motores presentaba significativamente una mayor atrofia del tálamo, fundamentalmente en los referentes a sueño/fatiga y síntomas gastrointestinales.

Es necesario ver si otros trabajos replican estos resultados y lo interesante es conocer el posible papel del tálamo en este sentido; por ejemplo, una idea que se puede plantear a raíz de estos hallazgos sería observar si la neuromodulación o estimulación cerebral a nivel del tálamo podría mejorar la sintomatología no motora.

Tratando de prevenir los depósitos de alfa-sinucleína: resultados del estudio fase 1b con el anticuerpo monoclonal PRX002/RG7935.
Sabemos que en la EP se deposita alfa-sinucleína y una de las vías de actuación con intención de frenar la enfermedad es prevenir o bloquear estos depósitos, ya sea mediante vacunas (el propio organismo del paciente produce anticuerpos contra la alfa-sinucleína, lo que se llama inmunización activa) o bien mediante anticuerpos moclonales dirigidos contra la alfa-sinucleína (la llamada inmunización pasiva).
Jankovic J. y colaboradores (EEUU) presentaron los resultados del ensayo fase 1b con dosis ascendentes del anticuerpo monoclonal humanizado PRX002/RG7935. Este anticuerpo inhibe la progresión de la enfermedad de neurona a neurona y promueve el aclaramiento de la microglía potenciando la neuroprotección y enlenteciendo la progresión de la enfermedad. Un total de 80 pacientes con EP de entre 40 y 80 años de edad y en estadio I a III de Hoehn&Yahr fueron randomizados a recibir diferentes dosis (0.3, 1, 3, 10, 30 y 60 mg/Kg) de anticuerpo (55 pacientes; desde 12 pacientes que recibieron dosis de 0.3 mg/kgs hasta 16 pacientes 60 mg/kgs) o placebo (25 pacientes). La medicación fue administrada mediante infusión intravenosa cada 28 días durante 3 meses. Se comprobó en esos 3 meses la seguridad del fármaco y se midieron en suero y LCR los niveles de alfa-sinucleína. PRX002/RG7935 resultó ser seguro no habiendo eventos adversos graves ni fallecimientos. No se detectaron anticuerpos contra el medicamento (algo favorable). Los eventos adversos más frecuentes fueron estreñimiento (9%), reacciones a la infusión (7.3%), diarrea, edema periférico y cefalea post-punción (5%).
La concentración del fármaco en LCR fue dependiente de la dosis (a más dosis más concentración). Se observaron reducciones del 97% en los niveles de alfa-sinucleína libre en suero. Uno de los problemas es que PRX002/RG7935 tiene predilección por la alfa- sinucleína agregada más que la monomérica pero actualmente no hay una metodología validada para cuantificar la alfa-sinucleína agregada en LCR. Tampoco se observaron diferencias de respuesta clínica en el seguimiento de 3 meses (poco tiempo y además pacientes tratados con fármacos sintomáticos). En resumen, estos datos sugieren que PRX002/RG7935 es seguro y que reduce la alfa-sinucleína en suero, debiendo en el futuro conocerse esto como se traduce a la hora de frenar la progresión de la enfermedad. El presente estudio da pie al desarrollo de un estudio fase 2 (PASADENA Clinical Study; NCT03100149).

Infusión de levodopa enteral subcutánea: una administración menos invasiva y cada vez más cerca.
El problema de dar medicación oral (levodopa) es que los niveles en sangre fluctúan y esto en pacientes con EP evolucionados produce debido al margen terapeútico estrecho la aparición de fluctuaciones motoras (OFF / ON) y discinesias. Para solucionar este problema, lo ideal es administrar la medicación en infusión continua con un ritmo determinado, alcanzándose en sangre niveles estables de medicación que se traduce en la desaparición de los valles que ocasionan los episodios OFF y los picos que producen las discinesias. En el caso de la levodopa el problema es que actualmente la infusión requiere su administración a través de una sonda de gastrostomía e idealmente sería mucho más ventajoso para el paciente y médico una vía de administración continuada menos invasiva como puede ser la subcutánea.

Se presentaron 5 trabajos tipo póster sobre ND0612 (levodopa/carbidopa en infusión continua subcutánea). Un estudio realizado en voluntarios sanos se diseñó para conocer las propiedades farmacocinéticas del fármaco. Era abierto y cruzado, de tal forma que los sujetos recibían inicialmente infusión de levodopa/carbidopa a través de una sonda naso-jejunal (como la fase de prueba con la levodopa enteral) durante 16 horas, después 24 horas de lavado (sin medicación) y finalmente 24 horas de infusión de ND0612. A dosis comparables, ND0612 demostró presentar una mayor biodisponibilidad. Cuando compararon el pico de levodopa y área bajo la curva el 90% del intervalo de confianza se encontraba entre el 80% y 125%, demostrándose bioequivalencia entre ND0612 y levodopa enteral.
Además en otro estudio encontraron que la proporción necesaria entre levodopa y carbidopa para administrar subcutáneamente es 8:1. Basado en esto la formulación de dosis de ND0612 es 60/7.5 mg/mL. También se presentaron datos muy preliminares del estudio ND0612-006, que es un estudio multicéntrico con evaluador ciego en el cual los pacientes con EP y fluctuaciones motoras se randomizan a recibir durante 28 días infusión de ND0612 durante 24 horas o bien durante 14 horas del día con posibilidad de dosis adicionales. Se incluyeron 38 sujetos con edad media de 63 años, 68% varones, tiempo OFF medio de 5.3 horas/día y unos 11 años de evolución de enfermedad desde el diagnóstico. Estos datos dan información sobre las características de los pacientes tratados (similares a los de los estudios con levodopa enteral), pero será necesario esperar a finales de este año para tener información del objetivo primario y poder sacar conclusiones. En otro trabajo, 15 pacientes con EP fueron invitados a tomar parte de 4 sesiones informativas y prácticas (entrenamiento) de 90 minutos cada una sobre la administración de ND0612.
Después del entrenamiento los 15 pacientes fueron capaces de manejar la mini-bomba y el dispositivo adecuadamente, mostrando una buena percepción sobre la terapia. Además también se presentaron datos de otros estudios que demuestran que frente a levodopa/carbidopa oral, ND0612 reduce las fluctuaciones de levodopa en sangre tanto cuando es administrada a dosis bajas como altas y en combinación también con entacapona. ND0612 redujo el tiempo OFF en 2.42 horas (frente a placebo, 0.41 horas). Faltan más datos para ver la efectividad del fármaco (a la espera, datos del estudio ND0612-006).

IPX 2013: Una prometedora y novedosa formulación de levodopa.
Hay una formulación de levodopa llamada IPX066 que está comercializada en EEUU (Rytaty®) que como particularidad actúa de forma rápida pero al mismo tiempo su efecto persiste en el tiempo (levodopa mixta). IPX066 ha demostrado ser superior que la levodopa de liberación inmediata convencional que utilizamos en España. Pues bien, además de esto, se está investigando en otra nueva formulación de levodopa en cápsula con efecto prolongado llamada IPX203.
Stacy M. y colaboradores (EEUU) presentaron los resultados de un estudio abierto, cruzado, randomizado y ciego que compara la respuesta a una sola dosis de levodopa de liberación inmediata (convencional) frente a IPX066 y frente a IPX203 durante 3 periodos separados. Se utilizó para comparar el efecto la escala MDS-UPDRS-III (parte motora), evaluada cada hora durante las 10 horas posteriores a la toma de la medicación y se recogieron eventos adversos. Un total de 25 de 26 participantes completaron los 3 periodos de evaluación (con cada tipo de levodopa). IPX203 redujo el tiempo off e incrementó el tiempo on sin discinesias discapacitantes en mayor medida que sus comparadores (redujó el tiempo off a 4.5 ± 2 horas frente 5.4 ± 1.9 IPX066 y 7.2 ± 1.3 la levodopa convencional). Entre las 3 y 8 horas después de la toma el % de pacientes en off fue menor con IPX203 que con levodopa convencional y esto se observó entre las 2.5 y 6 horas con IPX066. Además aunque el grado de mejoría máximo en el estado motor (puntuación máxima de la MDS-UPDRS-III) fue similar entra las tres, el cambio medio desde la puntuación basal fue mayor para IPX203 (es decir, se mantiene una puntuación más alta a los largo de las 10 horas evaluadas).
Los efectos secundarios fueron reportados en el 28% para levodopa convencional, 8% para IPX066 y 19.2% para IPX203. No hubo eventos adversos serios. Como conclusión muy interesante podemos decir que parece que IPX203 es una formulación novedosa de levodopa que mejora el estado motor de los pacientes durante más tiempo que la levodopa convencional y la mixta (IPX066).





Diego Santos
Neurólogo del Hospital Arquitecto Marcide de Ferrol
Vicepresidente Fundación Curemos el Párkinson

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