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Permeabilidad intestinal y enfermedad de Parkinson: ¿Qué evidencia hay?

• La microbiota intestinal está alterada en pacientes con Parkinson, en lo que se llama disbiosis. No se sabe la causa, pero se hipotetiza que un agente causal la produciría.

• La disbiosis produce un incremento anómalo de la permeabilidad intestinal, que genera una respuesta inflamatoria.

• Esta respuesta inflamatoria podría ser la causa del inicio de la enfermedad (con la formación de cuerpos de Lewy) a nivel del sistema nervioso entérico, y ascender por el nervio vago al cerebro.

• Otra posibilidad es que la respuesta inflamatoria afecte sistémicamente al cerebro de una forma más directa.

• El tratamiento con probióticos, prebióticos, sinbióticos y otras sustancias podría mejorar la función de la microbiota y mejorar algunos síntomas.

• Queda por ver el rol de mecanismos concretos como bloquear la expresión de TLR4 para frenar el desarrollo de la enfermedad.
El pasado día 20 hubo una reunión en Madrid en el que diferentes expertos hablaron sobre el papel de la permeabilidad intestinal y su relación con diferentes enfermedades, entre ellas, las neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson.
Una de las hipótesis que hay es que la enfermedad de Parkinson podría empezar a nivel del intestino y desde ahí ascender a través del nervio vago para acabar llegando al cerebro. ¿Qué pruebas hay? Por una parte, el hecho de que el estreñimiento puede ser un síntomas que en ocasiones precede en 5 a 10 años antes a la aparición de los síntomas motores típicos del Parkinson, en lo que se viene llamando un síntoma pre-motor. Segundo, hay estudios epidemiológicos en humanos que han demostrado que la vagotomía bilateral (sección de ambos nervios vagos) reduce el riesgo de desarrollar Parkinson, y si es unilateral también pero menos. Es más, se sabe que si es completa (troncular) hay reducción del riesgo pero no si es parcial. Luego esto apoyaría la idea de que si el nervio vago está seccionado la enfermedad no puede progresar al cerebro y por eso hay menos riesgo. Finalmente, como tercera idea que apoya esta hipótesis están los resultados en modelos animales. Se ha comprobado que ratones a los que se les induce Parkinson con rotenona intragástrica desarrollan cuerpos de Lewy en el tronco del cerebro a nivel del núcleo dorsal del nervio vago, pero que si se secciona el nervio vago se corta el patrón patológico ascendente y estos ratones no desarrollan en el tronco del cerebro cuerpos de Lewy.
Lo que se conoce también desde el 2011 es que los pacientes con Parkinson desarrollan en el sistema nervioso entérico a nivel intestinal cuerpos de Lewy, el marcador patológico característico de esta enfermedad, y que existe una correlación entre estos hallazgos patológicos y el incremento de la permeabilidad intestinal, es decir, el intestino está dañado y hay facilidad de que a través de él puedan penetrar sustancias. Es lo que se llama como síndrome del intestino agujereado. Aunque no está muy claro, se piensa que posiblemente un agente causal alteraría la microbiota intestinal (conjunto de microorganismo vivos que residen en el intestino), produciendo lo que se llama disbiosis. Esto generaría un incremento de la permeabilidad intestinal que conduciría a la producción de una respuesta pro-inflamatoria con participación de muchas moléculas, que acabaría desencadenando la afectación del sistema nervioso entérico y la formación de cuerpos de Lewy. Desde ahí ascendería por el nervio vago hasta el cerebro, o bien incluso a nivel sistémico esa respuesta inflamatoria generaría también una reacción a nivel cerebral, contribuyendo de esta manera a la progresión de la enfermedad. De esta forma las bacterias alteradas de la microbiota intestinal producirían endotoxinas que interaccionan con receptores como los TLR4. Así se han observado niveles elevados de TLR4 en ratones con Parkinson que desarrollan inflamación y depósitos de alfa-sinucleína. Sin embargo, anulando la expresión del gen TLR4 los ratones no desarrollan estas alteraciones, sugiriendo una línea de investigación para bloquear los mecanismos fisiopatológicos del Parkinson.
En pacientes con Parkinson se ha estudiado y se sabe que hay algunas alteraciones de la microbiota como un incremento anormal de los niveles de Enterobacteriaceae y Lactobacilliciae y por el contrario, niveles bajos de Prevotellacea, Blatia, Coprococus y Roseburia. Estas alteraciones se han relacionado con una mayor afectación de la marcha y postura, menor producción de hormonas que regulan la ingesta como la grelina o vitaminas como el folato y la tiamina o el favorecer la respuesta pro-inflamatoria. Sin embargo, la disbiosis intestinal se puede tratar, aunque es complejo.
Se pueden usar precursores y cofactores de fosfolípidos (deficientes en pacientes con disbiosis e incremento de la permeabilidad intestinal) probióticos (microorganismos vivos que, ingeridos en cantidad adecuada, ejercen efectos beneficiosos en la salud), prebióticos (oligosacáridos que favorecen la función de los probióticos) y sinbióticos (llevan ambos, pro y prebióticos). Hay resultados en modelos animales de Parkinson que demuestran que los tratamientos con dieta que llevan este tipo de sustancias normalizan la flora intestinal, reducen el incremento anormal de la permeabilidad intestinal y la respuesta inflamatoria y que esto se acompaña de mejoría clínica en ejercicios de movilidad y respuesta cognitiva. Faltan resultados en humanos, aunque hay ensayos que han demostrado mejoría de síntomas gastrointestinales como el estreñimiento en pacientes con Parkinson con pro/prebióticos frente a placebo. Se ha postulado que síntomas como la depresión, el dolor o alteraciones conductuales podrían mejorar.

Finalmente, comentar que un trastorno frecuente es el síndrome de sobrecrecimiento intestinal bacteriano (SIBO), que consiste en que bacterias del colon invaden el intestino delgado. Aunque no está claro, algunas investigaciones lo han relacionado con una mayor afectación motora y algún estudio ha demostrado que el tratamiento del SIBO en pacientes con Parkinson puede reducir el tiempo OFF y la falta de respuesta al tratamiento, especialmente en pacientes que al mismo tiempo tienen infección por el Helicobacter Pylori.

En conclusión, el papel de la microbiota intestinal en la enfermedad de Parkinson es muy apasionante, pudiendo tanto tener implicación en el origen de la enfermedad como existiendo la posibilidad de tratamientos que mejoren algunos síntomas. En otras enfermedades degenerativas como el Alzheimer o en la ELA se está investigando y hay evidencia también sobre disbiosis e incremento de la permeabilidad intestinal, al igual que en el Parkinson. Seguramente con el tiempo, iremos conociendo más cosas y su grado de relevancia.


DIEGO SANTOS GARCÍA
NEUROLOGÍA, CHUAC (COMPLEJO HOSPITALARIO UNIVERSITARIO DE A CORUÑA), A CORUÑA

2 Comments

  1. antonio municio baena dice:

    Emapunil promete ser el tratamiento de Parkinson, según muestran los resultados de un estudio con ratones
    4 de marzo de 2019
    por José Marques Lopes, PhD
    En Noticias .

    Un compuesto llamado emapunil evitó la pérdida característica de las células nerviosas asociadas con la enfermedad de Parkinson , redujo los niveles de dopamina, la inflamación cerebral y los déficits motores en un modelo de ratón de la enfermedad.
    Los investigadores sugieren que el tratamiento con emapunil, ya probado como seguro en humanos como terapia para los trastornos de ansiedad, puede ser efectivo para las personas con Parkinson.
    El estudio, ” Translocator protein ligand protege contra la neurodegeneración en el modelo de ratón MPTP del parkinsonismo “, se publicó en el Journal of Neuroscience .
    En la enfermedad de Parkinson, la pérdida progresiva de neuronas productoras de dopamina en la sustancia negra , una región del cerebro implicada en el control motor, está asociada con la inflamación del cerebro.
    Los estímulos proinflamatorios pueden activar la microglía (células inmunitarias clave en el sistema nervioso central que protegen a las células nerviosas contra agentes dañinos y patógenos), lo que contribuye aún más al estrés oxidativo, la neurotoxicidad y la progresión de la enfermedad. Varios genes asociados con las formas familiares de Parkinson se han relacionado con la respuesta inmune, mientras que las variaciones en los genes que codifican las moléculas inflamatorias están relacionadas con un mayor riesgo de la forma esporádica de la enfermedad.
    Los niveles de una proteína específica, llamada proteína translocadora (TSPO), se elevan en microglia durante la activación inflamatoria. Los ligandos TSPO se han utilizado para controlar la neuroinflamación, incluso en pacientes con Parkinson, y han mostrado efectos neuroprotectores. Sin embargo, los mecanismos a través de los cuales los ligandos de TSPO modulan la inflamación aún no están claros.
    Investigadores del Centro Alemán para Enfermedades Neurodegenerativas (DZNE) y del Centro Médico Universitario de Goettingen , Alemania, investigaron el potencial terapéutico del emapunil, un ligando de TSPO sintético, en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson. Emapunil había mostrado previamente propiedades antiinflamatorias, así como la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica, una membrana semipermeable que protege el cerebro contra el ambiente externo y es un obstáculo importante para la administración eficiente de ciertos agentes terapéuticos que deben alcanzar. El cerebro y el sistema nervioso central.
    “Este compuesto es capaz de penetrar en la microglía y girar un interruptor molecular que atenúa la reacción inflamatoria”, dijo Anja Schneider, autora principal del estudio, en un comunicado de prensa . Emapunil, agregó Schneider, “ya se ha probado en estudios clínicos en humanos como un posible remedio para los trastornos de ansiedad. Por lo tanto, existen datos sobre esta sustancia que demuestran su seguridad y tolerabilidad en los seres humanos “.
    Los hallazgos revelaron que el tratamiento con emapunil (cada dos días por hasta 15 días) previno completamente la pérdida de células nerviosas en la sustancia negra , preservó el metabolismo de la dopamina en el estriado (un área del cerebro que muestra niveles reducidos de este neurotransmisor en el Parkinson) disminuyó la inflamación , y restauró la función motora y el control postural de los animales.
    El equipo también encontró que el emapunil disminuyó la respuesta de la proteína desplegada, una reacción de estrés celular ante defectos en el plegamiento de la proteína que podría conducir a la muerte celular, al reducir los niveles de ARN de la forma activa de una molécula conocida como XBP1 (XBP1). Además, emapunil indujo un cambio de la expresión génica pro a antiinflamatoria en la microglia, lo que podría subyacer a los efectos protectores del compuesto, anotó el equipo.
    Los ratones que recibieron emapunil también mostraron una expresión normalizada de genes vinculados a la respuesta inmune innata, la producción de moléculas inflamatorias y la generación y diferenciación de células nerviosas, entre otros procesos.
    Los investigadores también confirmaron que los efectos de emapunil estaban mediados por la TSPO, ya que la manipulación genética para disminuir los niveles de TSPO afectaba los beneficios de emapunil.
    “Este medicamento actúa sobre la microglía y amortigua las reacciones inflamatorias. Básicamente, esto ya era conocido. Sin embargo, ahora descubrimos que el compuesto también afecta a las neuronas directamente “, dijo Tiago Outeiro, coautor del estudio.
    “Nuestros datos sugieren que Emapunil puede ser un enfoque prometedor en el tratamiento del Parkinson”, escribieron los investigadores. “Por lo tanto, proponemos validar aún más Emapunil en otros modelos de ratones con enfermedad de Parkinson y posteriormente en ensayos clínicos”.
    Etiquetado emapunil , microglia , déficits motores , modelo de ratón MPTP , neuroinflamación , TSPO .
    Jose Marques Lopes, PhD

    Extraído de la pagina parkinsonnewstoday y traducido con google translator.
    Esto funciona y me gustaría probarlo.

  2. Ana dice:

    Es muy interesante y necesaria la publicación de estos estudios para los familiares.