Los 5 artículos científicos sobre Párkinson más relevantes de Mayo
Mayo 29, 2017
Resumen Congreso MDS 2017, Vancouver | Parte 2
Junio 9, 2017
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Resumen Congreso MDS 2017, Vancouver

Como sabéis, llevamos desde el domingo pasado en Vancouver en la reunión anual más importante de Trastornos del Movimientos, la de la Movement Disorder Society. Son 5 días en los que se presentan más de 1.000 trabajos y múltiples sesiones, charlas, seminarios, etc. de todo tipo, una gran mayoría sobre la enfermedad de Parkinson. El doctor Diego Santos García nos resume lo más relevante de cada uno de los días, en este primer post, de los dos primeros días (domingo y lunes) y en el próximo que saldrá publicado el viernes, de los días martes a jueves.
Domingo 4 de Junio de 2017.
Tratamientos para el párkinson: pastillas, otras formulaciones, cirugía, ultrasonidos y otras terapias.
Este primer día ha sido muy intenso y cargado de información dado que todas las sesiones plenarias han estado centradas en el tratamiento de diferentes trastornos del movimiento incluyendo la enfermedad de Parkinson y sus diferentes complicaciones.

La primera sesión ha tratado sobre el manejo de las complicaciones motoras incluyendo fluctuaciones motoras, discinesias y problemas axiales (marcha, postura y equilibrio).

Sabemos que las complicaciones motoras (fluctuaciones y discinesias) son frecuentes y complejas, dado que no sólo la dopamina está implicada como neurotransmisor en su origen sino también otros como el glutamato, serotonina, adenosina, GABA, adrenalina, acetilcolina, opiáceos o cannabinoides. Algunas estrategias terapeúticas se centran en reducir la estimulación dopaminérgica presináptica, actuar a nivel postsináptico (la inactivación del receptor D1 reduce las discinesias y el D3 está sobreexpresado en pacientes con discinesias) o bien sobre otros receptores o mecanismos.
Con respecto a las fluctuaciones motoras, tratamientos recientes o en investigación a considerar son safinamida (más de 1 año en el mercado en España), opicapona (comercializado y disponible en España desde finales de mayo), IPX066 (levodopa mixta comercializada en Estados Unidos pero no en España), PF-06649751 (agonista dopaminérgico parcial D1/5, estudio fase II en marcha), levodopa inhalada (CVT-301), levodopa subcutánea (ND0612), apomorfina sublingual (APL-1302779) y los antagonistas de los receptores de adenosina A2A, cuyos resultados en los estudios han sido algo inconsistentes: preladenant (un estudio fase II positivo pero dos fase III negativos), istradefylline (reduce el OFF 1 hora y está aprobado en Japón) y tozadenant (un estudio fase II positivo y otro fase III en marcha). Es importante en el paciente identificar si tiene momentos OFF (la medicación deja de funcionar) y cuando se producen. Para los episodios OFF un tratamiento útil es aquel que consigue sacar al paciente del OFF en poco tiempo. Hasta el momento sólo disponemos de un tratamiento de rescate, la apomorfina subcutánea administrada en pen (se administra una inyección cuando el paciente entra en OFF).
Sin embargo, hay dos tratamientos de rescate prometedores citados en el párrafo anterior: levodopa inhalada (CVT-301) y apomorfina sublingual (APL-1302277). CVT-301 es una formulación de levodopa que se administra inhalada por vía nasal (como un tratamiento para el asma), a dosis de 35 o 50 mg, actúa rápido y no produce efectos secundarios dopaminérgicos pero requiere de la toma de carbidopa oral y además se desconoce su efecto a nivel pulmonar. En cambio, APL-130277 es una formulación de apomorfina que se administra de forma sublingual a dosis de 10, 15, 20, 25, 30 o 35 mg, no requiere de carbidopa oral (a diferencia de CVT-301) y produce beneficio (sacando al paciente del OFF) en 15 minutos sin llegar a alcanzar un pico plasmático tan elevado como la apomorfina administrada en pen. Por el contrario, puede ocasionar efectos secundarios dopaminérgicos (nauseas, mareo, etc.). Finalmente, decir que algunas complicaciones motoras como el deterioro de fin de dosis o el ON-OFF están más relacionados con mecanismos centrales pero otros como el no ON (la pastilla no hace efecto) u ON retrasado (la pastilla tarda mucho en hacer efecto) con mecanismos periféricos (el vaciamiento gástrico está enlentecido y se absorbe poca levodopa, llegando poca al cerebro). Medidas como erradicar el Helicobacer Pylori, tratar el SIBO (síndrome de sobrecrecimiento de la microbiota intestinal) o mejorar el vaciamiento gástrico pueden mejorar dichas complicaciones motoras. En este sentido una adecuada nutrición es fundamental debiéndose evitar alimentos que dificultan las digestiones y absorción de levodopa (como comidas muy proteicas).
En relación con las discinesias podemos considerar tratamientos como amantadina, safinamida y fármacos en investigación que actúan sobre el glutamato (mavoglurant/AFQ056, modulador del receptor mGlu5, estudio fase II negativo; dipraglurant/ADX-48621, modulador alostérico inhibitorio del receptor mGlu5, en investigación), acetilcolina (AQW51, agonista parcial del receptor alfa-7Ach, estudio fase II negativo) o serotonina (agonistas del receptor 5HT1A como sarizotán y buspirona, estudios fase II y III en marcha).

En cualquier caso, algo muy interesante que se trató es que no sólo debemos buscar tratamientos para tratar las complicaciones motoras sino diseñar estrategias terapeúticas con intención de prevenir su aparición. Sabemos que su desarrollo se relaciona con una menor edad de debut de enfermedad, sexo femenino, menor peso, un mayor tiempo de evolución de enfermedad y un mayor tiempo recibiendo levodopa, dosis más elevadas y menor tiempo en alcanzar dichas dosis elevadas de levodopa.
Se revisaron estrategias fallidas para prevenir la aparición de las complicaciones motoras como el uso precoz de levodopa retardada (CR FIRST Study), uso precoz de inhibidores de la COMT como entacapona (STRIDE PD Study) o inhibidores de la MAO como selegilina (DATATOP). Sí parece claro que empezar con un agonista (se ha demostrado con pramipexol, cabergolina, pergolide o ropinirol) y no con levodopa retrasa la aparición de desarrollo de complicaciones motoras pero por el contrario, aparecen más efectos secundarios que a veces son mal tolerados (edemas, somnolencia, trastorno del control de impulsos, etc.). En esta línea, queda por ver también el posible beneficio de las terapias invasivas utilizadas de forma precoz sobre las complicaciones motoras como la cirugía (un estudio publicado favorable) o el uso de bombas de infusión de apomorfina y/o levodopa (Early Pump Project, NS-PARK/F-CRIM). Igualmente, se está investigando (estudio fase II en marcha) sobre el posible uso de amantadina de forma precoz con intención de prevenir la aparición de discinesias (PREMANDYSK trial). En el futuro dispondremos de dispositivos que nos monitorizarán un día real del paciente con párkinson y que nos permitirán saber con mayor precisión el horario y severidad de las distintas complicaciones.
Con respecto a los signos axiales como los bloqueos de la marcha y las alteraciones de la postura y del equilibrio, sabemos que en la práctica son difíciles de tratar dado que muchas veces no responden bien al tratamiento. Esto es un problema ya que generan discapacidad, limitan la funcionalidad, empeoran la calidad de vida y aumentan el riesgo de caídas. Su origen es complejo y se sabe que hay una disfunción del lóbulo frontal y en ocasiones son pacientes con alteraciones cognitivas dependientes del lóbulo frontal (problemas de programación, planificación y ejecución con lentitud mental). Sin embargo, debemos ser optimistas ya que es posible que en los próximos años dispongamos de terapias más eficaces. Algunas terapias que pueden mejorar los bloqueos son la levodopa o agonistas (si son bloqueos durante el OFF), IMAO-B (selegilina y rasagilina), amantadina, inhibidores de la acetilcolina (donepezilo) o la neuroestimulación. Con respecto a la diana quirúrgica, el beneficio sobre los bloqueos es similar para el núcleo subtalámico (NST) como el globo pálido interno (GPi) en estado OFF- medicación pero superior para el GPi en estado ON-medicación.
Otras estrategias muy interesantes son la estimulación del NST a bajas frecuencias, la estimulación combinada de NST y sustancia negra pars reticulata, la estimulación del núcleo pedúnculo-pontino (hay resultados positivos con casos seguidos hasta 4 años) o incluso la estimulación medular (a nivel cervico/dorsal). Algunas otras terapias pueden mejorar los bloqueos como el taichí, la danza y programas de rehabilitación específicos. Finalmente, también una solución es la aplicación de estímulos (visuales o sonoros, por ejemplo), de tal forma que en el futuro puede ser una realidad llevar un dispositivo que permita visualizar una raya en el suelo que sirva de estímulo visual (como una cámara en la cintura). Con respecto a los problemas de postura (camptocormia -postura muy encorvada- y síndrome de Pisa -tronco inclinado hacia un lado más de 15°-), destacar que la cirugía (estimulación cerebral profunda) puede producir mejoría hasta en el 40 a 60% de los casos. El manejo de estas complicaciones debe ser en cualquier caso precoz y multidisciplinar. Cuanto más tardemos en actuar más difícil será corregirlas.
La última sesión plenaria de la tarde estuvo dedicada a la cirugía del párkinson o técnicas similares. En el caso de la estimulación cerebral profunda (estimular un área del cerebro - diana terapeútica- con un electrodo conectado a un neuroestimuador), destacar que se están utilizando electrodos unidireccionales que permiten realizar muchas más combinaciones con el fin de reducir el área de estímulo y así mejorar la eficacia y reducir efectos secundarios. Hay estudios como el DIRECT DBS que comparan estos electrodos con los convencionales cilíndricos. Se trata de un estudio prospectivo, randomizado, multicéntrico y doble ciego que está en marcha. Igualmente, se sabe que la aplicación de una neuroestimulación reseteada coordinada adecuadamente del NST en series de pacientes durante unos días (3 días monitorizando la respuesta electrofisiológica y cambios clínicos) permite mejorar la sincronización neuronal, induciendo una reducción de la actividad acumulada de banda beta que se traduce en una mejoría de la función motora del paciente (series de 8, 4 y 10 pacientes publicadas con mejorías de hasta el 43% en la escala UPDRS; ver trabajos de Little y colaboradores, 2013, 2015 y 2016).
Es lo que se llama la neuroestimulación adaptativa, que permite conseguir un menor consumo de energía, menos efectos secundarios y cambios dinámicos de la población neuronal con un incremento de la sincronización.

Todavía más extraordinario es el desarrollo de una estimulación cerebral no invasiva (“the dream- machine”), que consistiría en la aplicación de estimulación de muy alta frecuencia pero extracranealmente, algo que por el momento se ha experimentado en ratones (Grossman y colaboradores; Cell 2017;169:1029-41). En casos concretos una alternativa a la estimulación cerebral profunda podría ser la radiocirugía, que cuando es aplicada por equipos expertos los resultados pueden ser buenos y que frente a la cirugía convencional es menos invasiva, no se implanta un dispositivo, se puede hacer en pacientes anticoagulados, es coste-efectiva y hay experiencia con grandes series aunque sobre todo en temblor esencial (> 50 años con 100.000 pacientes tratados y > 1.000 casos publicados).
Finalmente, comentar que hay una técnica novedosa que consiste en aplicar ultrasonidos focalizados a alta frecuencia (HIFU, > 1000 W/cm2) en una diana elegida que permite quemar el tejido produciendo una ablación. Se requiere una RM para elegir la diana, hay que monitorizar el procedimiento con evaluación post-tratamiento y medir y controlar la temperatura, observándose cambios clínicos a partir de los 50-55ºC.

El primer estudio publicado fue en 2013 con 15 pacientes en temblor esencial, mejorando los pacientes del mismo de forma significativa. En enfermedad de Parkinson se está empezando a utilizar, de momento unilateralmente (riesgo de efectos secundarios si se hace bilateral como trastorno del lenguaje o alteraciones cognitivas). Las dianas pueden ser muchas: tracto pálido-talámico, tálamo (VIM), GPi y NST. Hay un estudio multicéntrico con pacientes con Parkinson asimétrico en marcha sobre HIFU en GPi. En NST, destacar la experiencia del equipo de Raúl Martínez y José Obeso en Madrid. Han tratado a 10 pacientes con una media de edad de 59.9 años y puntuación media en la MDS-UPDRS-III de 32.7 puntos, con mejorías ya al mes y que se mantienen a los 3 y 6 meses de la rigidez (71%), acinesia (36%), temblor (77%), calidad de vida (19%), puntuación motora (MDS-UPDRS-III, 32%) y complicaciones motoras (MDS-UPDRS-IV, 45%). Con esta técnica, en general hay pocos efectos secundarios aunque se han descrito casos de pacientes que han desarrollado discinesias permanentes (incluso en OFF medicación) hasta después de 6 meses. Como limitaciones, decir que el HIFU es sólo aplicable unilateralmente (no útil para pacientes muy afectados de los dos lados) y no es ajustable ni modificable y que quedan por explorar y conocer varios aspectos: posibilidad de estimulación cerebral profunda después del HIFU, duración del efecto a largo plazo, efectos secundarios a largo plazo, seguridad y fiabilidad del HIFU bilateral, la terminología usada (¿realmente se trata de una técnica no invasiva?) y quién lo hace. Se necesitan estudios comparativos con la estimulación cerebral profunda y no debemos caer en el error de indicar la terapia prematuramente, sin contemplar otras opciones ni transmitir la idea al paciente de que es un tratamiento curativo.

Para acabar este día sólo decir que también se pueden aplicar ultrasonidos focalizados pero a más baja frecuencia (130-1000 mW/cm2). Es lo que se llama LIFU. En este caso no se quema tejido ni se produce ablación sino efectos mecánicos que generan una neuroestimulación que parece que podría actuar a nivel de canales de calcio y sodio. Su uso podría ser en enfermedad de Parkinson y temblor esencial, teniendo como ventajas el ser transcraneal, una técnica no invasiva y segura, aunque por el momento es temprano y hay muchas cosas sobre los mecanismos y sus consecuencias que se desconocen.
MENSAJES DEL DÍA
  • Es prioritario identificar la presencia complicaciones motoras en los pacientes con Parkinson. Su tratamiento mejora la calidad de vida y autonomía. Hay muchos fármacos en investigación que pueden mejorar las mismas.

  • En los próximos años es posible que podamos ofrecer solución a los problemas de la marcha y la postura de los pacientes incluyendo los bloqueos gracias a mejoras en la neuroestimulación (cirugía del Parkinson) o el uso de dispositivos portátiles emisores de estímulos. Hace años esto sería impensable.

  • Se están produciendo grandes avances en el campo de la cirugía, con dispositivos y técnicas más precisas que permiten conseguir una mejor respuesta y reducir los efectos secundarios.

  • El uso de ultrasonidos aplicados de forma focalizada en un punto (HIFU) permite hacer una ablación de la región del cerebro que seleccionemos. Ha demostrado mejorar el temblor en pacientes con temblor esencial y se está empezando a aplicar en pacientes con enfermedad de Parkinson con resultados prometedores.



Lunes 5 de Junio de 2017.
Buscando relación entre síntomas y alteraciones genéticas.
Hoy hemos podido ver con orgullo como el español Raúl Martínez presentaba dentro de las “Lecturas Presidenciales” su trabajo reconocido por la Movement Disorder Society sobre la respuesta de 10 pacientes con enfermedad de Parkinson a subtalatomía unilateral realizada mediante HIFU que están llevando a cabo en Madrid (CINAC, equipo del Dr. Obeso). Ayer ya se comentaron los resultados (ver día de ayer, domingo). Es un orgullo contar en España con investigadores que están haciendo grandes cosas por lo pacientes y que así sean reconocidos.
El otro trabajo premiado (Ziu Gar-on y colaboradores) trata sobre los hallazgos genéticos en pacientes con trastorno del sueño REM (TSREM). El TSREM aparece en el 0.3 a 1.2% de la población, consiste en presentar durante el sueño pesadillas, sueños muy vividos, llorar, patalear, etc., y se sabe que después de 10 a 15 años la gran mayoría de los pacientes acaban desarrollando enfermedad de Parkinson (45-50%) o bien otra alfa-sinucleinopatía (atrofia multisistémica -5 a 10%- o demencia con cuerpos de Lewy -45 a 50%-). La pregunta es si la genética valdría para identificar a personas con riesgo de presentar TSREM, conocer el riesgo de progresión a enfermedad de Parkinson u otra alfa-sinucleinopatía y qué tipo. En este trabajo multicéntrico europeo con 908 pacientes incluidos observaron mutaciones en algunos genes (SNCA, GBA, LRRK2 y ApoE) asociadas al TSREM y surge la idea de poder en el futuro identificar sujetos de riesgo que puedan ser incluidos muy precozmente en los ensayos clínicos. A diferencia de otros síntomas no motores que preceden a la sintomatología motora como la depresión, el estreñimiento o la hiposmia, el TSREM si es muy específico de alfa- sinucleinopatía y puede considerarse una sinucleinopatía como tal en estadio precoz más que un trastorno del sueño como tal.
También se han presentado 394 trabajos tipo póster sobre epidemiología, síntomas no motores, calidad de vida y cirugía entre otros temas. Algunos datos interesantes fueron:

Epidemiología
  • Un elevado índice de masa corporal y colesterol total y LDL colesterol elevados podrían proteger frente al riesgo de desarrollar Parkinson.
  • La dieta mediterránea y realizar ejercicio físico previene el desarrollo de la enfermedad.
  • El efecto protector de algunos factores es aditivo, de tal forma que cuantos más de los siguientes menor riesgo: mayor consumo de cafeína, fumar, realizar actividad física, dieta rica en urato y flavonides.
  • Los pacientes que se incluyen en los ensayos clínicos no reflejan la realidad dado que son más jóvenes y con menos comorbilidades que los de la práctica habitual. Esto es un problema dado que los hallazgos pueden no ser extrapolables a los pacientes del día a día en la consulta.
  • El riesgo de desarrollar enfermedad de Parkinson es mayor en sujetos con síntomas premotores y además aditivo, siendo de menos a más, estreñimiento (2.66), TSREM (2.58), hiposmia (11.96), dos síntomas (29.38) y los tres (142.33). Aunque tener los tres al mismo tiempo es poco frecuente, se incrementa el riesgo de forma notable.


  • Síntomas no motores
  • El desarrollo de dolor crónico en pacientes con Parkinson se asocia a depresión, trastorno obsesivo-compulsivo y peor estado cognitivo.
  • Los pacientes con Parkinson y alteraciones del sueño presentan niveles más elevados de melatonina en saliva durante el día, que podría explicarse por el hecho conocido de que el pico de melatonina normalmente es durante la noche.
  • El colículo superior está alterado en pacientes con Parkinson de recién diagnóstico, apoyando su posible papel como biomarcador. En estudio de RM funcional la función de esta estructura se normaliza con medicación dopaminérgica.
  • La disfunción de la microbiota intestinal predicen progresión en la enfermedad en pacientes con Parkinson. Dicha disfunción puede ser tratada con probióticos.
  • Las alteraciones de la función olfatoria son más significativas en pacientes de novo diagnóstico con peor función cognitiva.
  • La presencia de polineuropatía podría representar un marcador de severidad de la enfermedad de Parkinson, asociándose a más signos axiales, autonómicos y cognitivos.
  • El TSREM se asocia a la presencia de trastorno de control de impulsos. En pacientes con TSREM debemos tener en cuenta el riesgo a la hora de pautar algunos medicamentos (agonistas dopaminérgicos).
  • Algunas mutaciones genéticas se asocian a la presencia de trastorno de control de impulsos. Conocer si un paciente las tiene o no podría valer para decidir el tratamiento a pautar, evitando en pacientes con dichas mutaciones pautar agonistas.
  • Además del estreñimiento, otros síntomas disautonómicos son frecuentes en pacientes con Parkinson en estadios iniciales (H&Y I) como nicturia o impotencia. Hasta un 18% pueden tener los tres síntomas en mayor o menor severidad.
  • La nicturia puede estar asociada con anormalidades del ritmo circadiano de la melatonina.


  • Calidad de vida
  • La combinación de diferentes tipos de terapias de ejercicio físico puede mejorar la calidad de vida de los pacientes. Otras actividades como el yoga también. Igualmente, la terapia ocupacional puede producir beneficios.
  • La presencia de discinesias se asocia a una peor calidad de vida, especialmente afectando a aspectos de movilidad y discomfort corporal.
  • El manejo multidisciplinar de los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada mejora su situación, siendo fundamental personal de enfermería y pudiendo aplicar teleasistencia para facilitar las evaluaciones.
  • Droxidopa mejora los síntomas de hipotensión ortostática en pacientes con párkinson y secundariamente a ello su calidad de vida.


  • Cirugía
  • El efecto beneficioso de la estimulación cerebral profunda se mantiene a largo plazo (5 años) en pacientes en estadios poco evolucionados y las necesidades de medicación se mantienen estables.
  • La optimización de la frecuencia de estimulación puede mejorar la marcha y función cognitiva (a baja o alta frecuencia), debiendo ser individualizado el ajuste según el paciente.
  • La estimulación cerebral en subtálamo no modifica el rendimiento cognitivo en pacientes después de 8 horas de estímulo activo.
  • La estimulación cerebral profunda mantiene su efecto en pacientes después de 15 años. Sin embargo, con el tiempo aparecen complicaciones no motoras y axiales que limitan la calidad de vida del paciente.
  • La neuroestimulación medular espinal mejora los bloqueos y la marcha en pacientes con párkinson.
  • MENSAJES DEL DÍA
    • Conocer algunas mutaciones genéticas asociadas a determinadas complicaciones como el trastorno de control de impulsos nos puede ayudar en su prevención.

    • Determinados síntomas no motores como depresión, estreñimiento, hiposmia o TSREM pueden preceder al desarrollo de los síntomas motores. Combinados, la probabilidad de desarrollar enfermedad de Parkinson aumenta. En este sentido debemos definir poblaciones de riesgo para desarrollar estudios de incidencia y definir biomarcadores.

    • Los síntomas no motores son frecuentes, discapacitantes y condicionan la calidad de vida.

    • El ejercicio físico y la terapia ocupacional pueden mejorar la calidad de vida de los pacientes.

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